甲亢疾病病因
(一)發病原因
近年來研究發現Graves病的發病主要與自身免疫有關，其他病變引起的甲亢在發病上各有特點或仍有不清之處。現分述如下：
1.免疫因素
1956年 Adams等發現長效甲狀腺刺激素(LATS)作用與TSH作用相近，它是一種由B淋巴細胞產生的免疫球蛋白(IgG)，是一種針對甲狀腺的自身抗體，可與甲狀腺亞細胞成分結合，興奮甲狀腺濾泡上皮分泌甲狀腺激素而引起甲亢。甲亢患者中60%～90%LATS增多。此後又發現LATS-P物質，也是一種IgG，隻興奮人的甲狀腺組織，又稱為人甲狀腺刺激免疫球蛋白(HTSI)，甲亢患者90%以上為陽性。
甲亢發病免疫機製的直接證據有：
①在體液免疫方麵已知有多種抗甲狀腺細胞成分的抗體，如針對TSH受體的甲狀腺刺激性抗體(TISI)，或TSH受體抗體(TRAb)，它能與TSH受體或其相關組織結合，進一步激活cAMP，加強甲狀腺功能，這種抗體可通過胎盤組織，引起新生兒甲亢，或甲亢治療後不徹底，抗體持續陽性，導致甲亢複發;
②細胞免疫方麵，證實這些抗體係由於B淋巴細胞產生。甲亢患者血中有針對甲狀腺抗原的致敏T淋巴細胞存在，甲亢時淋巴細胞在植物血凝素(PHA)的激活作用下可產生LATS，PHA興奮T淋巴細胞後再刺激B淋巴細胞，從而產生能興奮甲狀腺作用的免疫球蛋白，如TSI等，而引發甲亢。器官特異性自身免疫疾病都是由於抑製性T淋巴細胞(Ts)功能缺陷引起免疫調節障礙所致，因此，免疫反應是涉及T與B淋巴細胞及吞噬細胞相互作用的複雜結果。現認為主要與基因缺陷有關的抑製性T淋巴細胞功能降低有關，Ts功能缺陷可導致T細胞致敏，使B細胞產生TRAb而引起甲亢。間接證據有：
①甲狀腺及眼球後有大量淋巴細胞及漿細胞浸潤;
②外周血循環中淋巴細胞數增多，可伴發淋巴結、肝與脾的網狀內皮組織增生;
③患者與其親屬同時或先後可發生其他一些自身免疫性疾病;
④患者及其親屬中的血液抗甲狀腺抗體，TRAb及抗胃壁細胞抗體與抗心肌抗體等陽性;
⑤甲狀腺內與血液中有IgG、IgA及IgM升高。
Graves病的誘發始動原因目前認為係由於患者Ts細胞的免疫監護和調節功能有遺傳性缺陷，當有外來精神創傷等因素時，或有感染因素時，體內免疫遭破壞，“禁株”細胞失控，產生TSI的B淋巴細胞增生，功能變異，在Ts細胞的作用下分泌大量的TSI自身抗體而致病。有精神創傷與家族史者發病較多，為誘發因素。近年來發現，白種人甲亢HLA-B8比正常人高出2倍，亞洲日本人HLA-BW35增高，國外華人HIA-BW46陽性易感性增高，B13、B40更明顯，這些都引起了注意。
2.遺傳因素
臨床上發現家族性Graves病不少見，同卵雙胎先後患Graves病的可達30%～60%，異卵僅為3%～9%。家族史調查除患甲亢外，還可患其他種甲狀腺疾病如甲狀腺功能減低等，或家族親屬中TSI陽性，這說明Graves病有家族遺傳傾向。這種遺傳方式可能為常染色體隱性遺傳，或常染色體顯性遺傳，或為多基因遺傳。
3.其他發病原因
(1)功能亢進性結節性甲狀腺腫或腺瘤，過去認為本病多不屬於自身免疫性疾病，因血中未檢出IgG、TSI、IATS等免疫佐證。1988年國內曾報告單結節檢出血清甲狀腺球蛋白抗體和微粒體抗體，陽性率為16.9%(62/383)，多結節陽性率為54.7%(104/190)。這些結節中增生的甲狀腺組織不受TSI調節，成為自主功能亢進性或功能亢進性甲狀腺結節或腺瘤。目前甲狀腺腺瘤與癌瘤發病還認為係由於腫瘤基因所致。
(2)垂體瘤分泌TSH增加，引起垂體性甲亢，如TSH分泌瘤或肢端肥大症所伴發的甲亢。
(3)亞急性甲狀腺炎、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、無痛性甲狀腺炎等都可伴發甲亢。
(4)外源性碘增多引起甲亢，稱為碘甲亢。如甲狀腺腫病人服碘過多，服用甲狀腺片或左甲狀腺素鈉(L-T4)過多均可引起甲亢，少數病人服用胺碘酮藥物也可致甲亢。
(5)異位內分泌腫瘤可致甲亢，如卵巢腫瘤、絨癌，消化係統腫瘤，呼吸係統腫瘤及乳腺癌等分泌類促甲狀腺激素可致臨床甲亢。
(6)Albright綜合征在臨床上表現為多發性骨纖維結構不良，皮膚色素沉著，血中AKP升高，可伴發甲亢。
(7)家族性高球蛋白血症(TBG)可致甲亢，本病可因家族性有遺傳基因缺陷或與用藥有關。
(二)發病機製
Graves病的甲狀腺呈彌漫性腫大，可對稱性，亦可非對稱性，外有完整包膜，表麵光滑，血流豐富，濾泡及濾泡上皮細胞增生，由立方形變為柱形。間質淋巴細胞與漿細胞浸潤。肝、脾、胸腺及淋巴結等增生腫大。外周血中淋巴細胞增多，反映自身免疫的病理基礎。電鏡下甲狀腺濾泡上皮細胞微絨毛增多，膠質小滴增多，高爾基器肥大，粗麵內質網與線粒體增多，溶酶體增多，甲狀腺呈功能活躍狀態。
甲亢時機體多係統器官受累，全身橫紋肌脂肪變性、水腫、橫紋消失、空泡變性，細胞核呈退行性變。心肌退行性變，肌細胞可發生壞死，單核細胞浸潤，黏多糖沉積。眼球突出，眼外肌水腫肥大，肌細胞脂肪性變，淋巴細胞浸潤，黏多糖沉積，視神經水腫或萎縮。皮膚可發生對稱性增厚，皮下水腫，膠元纖維腫脹，裂解與分離。細胞外液黏多糖染色增強，有單核細胞增多，多發生在脛骨前及下肢。肝髒腫大，肝細胞呈脂肪退行性變，肝糖原減少。內分泌腺可受累，性腺與腎上腺等在重症患者可發生功能減退。骨質疏鬆與骨質脫鈣比較常見，破骨細胞活性增強，骨吸收多於骨形成，嚴重時也可發生骨畸形與病理性骨折，青壯年少見，老年女性比較常見。
