一、發病原因
指障礙在下丘腦或下丘腦以上。由於下丘腦激素GnRH缺乏或分泌形式失調而導致閉經。包括下丘腦-垂體單位功能異常，中樞神經係統-下丘腦功能異常，以及其他內分泌異常引起的下丘腦不適當的反饋調節所致的閉經。
二、發病機製
1.下丘腦-垂體單位功能異常
可為先天性下丘腦-垂體功能缺陷，亦可為繼發於損傷後，腫瘤、炎症及放射等所致的下丘腦激素GnRH合成和分泌障礙。臨床上最常見的下丘腦-垂體單位功能異常所致的閉經是高泌乳素血症。這是由於下丘腦泌乳素抑製因子(主要是多巴胺)缺乏，使垂體分泌過多的泌乳素。此外，任何其他原因妨礙了多巴胺對泌乳素分泌的抑製，都可發生高泌乳素血症。如腫瘤壓迫垂體柄會阻斷多巴胺對泌乳素分泌的抑製;某些藥物因能消耗多巴胺的貯備或阻斷多巴胺受體作用而使泌乳素分泌增加，如甲氧氯普胺、氯丙嗪等藥物。其他垂體腺瘤、甲狀腺功能低下、吸吮乳頭和胸部刺激等亦可引起泌乳素分泌增加。升高的泌乳素水平還可作用於下丘腦，抑製GnRH的合成與釋放;作用於垂體，降低垂體對GnRH的敏感性;作用於卵巢，幹擾卵巢甾體激素的合成。除閉經外，泌乳也常常是高泌乳素血症的重要表現之一。然而許多患者自己不能發現泌乳，約半數以上是因閉經或月經不調就診時體檢發現的。實驗室檢查會發現血泌乳素水平升高，>30ng/ml，FSH、LH相當或低於正常早卵泡期水平，雌激素水平低落。為除外垂體瘤，應做鞍區影像學檢查。必要時還應當檢查視野，以警惕腫瘤壓迫視神經所致的視野缺損。
2.中樞-下丘腦功能異常
精神因素、外界或體內環境的改變可以通過中樞神經係統經大腦皮質、丘腦及下丘腦的神經內分泌途徑，或經大腦邊緣係統影響下丘腦功能而導致閉經。在青年女子中，較常見的典型情況如受精神刺激，情緒緊張或更換環境後可突然閉經。FSH、LH和E2水平可在正常範圍，由於GnRH脈衝分泌的節律受到幹擾導致無排卵從而出現閉經。因刻意減肥，追求苗條身材所致的神經性厭食在青少年女孩中屢見不鮮。她們從節食到厭食或形成怪癖的飲食習慣，嚴重消瘦、閉經，以至發生甲狀腺、腎上腺、性腺及胰腺等多器官的功能低下，甚至發生水及電解質紊亂和極度營養不良危及生命，此類患者多數可追問出與精神心理因素有關的病史。一般FSH、LH和E2水平均低下。此外，假孕也是一種精神心理因素導致的中樞下丘腦功能異常。常發生於盼子心切的不育婦女。
3.其他內分泌異常引起不適當的反饋調節
(1)雄激素過多：
過多的雄激素可來自卵巢及(或)腎上腺。臨床上在青少年女子中最常見的是多囊性卵巢綜合征。其主要的病理生理特點是雄激素過多及持續無排卵，表現為閉經或月經失調、多毛和肥胖，以及卵巢多囊性增大等一係列症狀與體征。過多的雄激素主要來源於卵巢，部分來自腎上腺。增加的雄激素在周圍組織內轉化為雌激素。這種持續的無周期性的雌激素轉化使垂體對GnRH的敏感性增強，導致LH分泌增多，並失去周期性，而FSH相對不足。多囊性卵巢綜合征患者血循環中的雄激素水平約比正常女性高50%～100%。若雄激素異常升高，應注意與其他情況進行鑒別，如卵巢或腎上腺分泌雄激素腫瘤，酶缺陷所致的先天性腎上腺皮質增生及其他性發育異常。
先天性腎上腺皮質增生是女孩中另一種較常見的雄激素過多情況。是由於腎上腺皮質在合成類固醇激素過程中缺乏某種酶而生成過多的雄激素，使下丘腦-垂體-性腺軸功能受幹擾而出現月經不調或閉經。除此之外，患者常有不同程度的男性化甚至生殖器畸形。
(2)甲狀腺激素異常：
甲狀腺激素參與體內各種物質的新陳代謝。因此，甲狀腺激素過多或過少都可直接影響生殖激素及生殖功能，如有些甲亢患者可表現有月經過少或閉經。
(3)分泌性激素腫瘤：
以卵巢和腎上腺腫瘤多見。腫瘤分泌過多的性激素可通過反饋機製抑製下丘腦及垂體的分泌調節功能，破壞其周期性，導致無排卵或閉經。根據血中雌激素或雄激素水平異常增高的特點，可判斷腫瘤分泌激素的性質。仔細的盆腔檢查，相應部位的影像學檢查，如盆腔及腎上腺B超、CT掃描、MRI等有助於腫瘤的確診。
(4)運動與閉經：
運動員、芭蕾舞演員等因從事大運動量活動，身體中脂肪過少，會出現運動性閉經。能量的消耗以及訓練和比賽的精神壓力均可影響神經內分泌代謝功能，使下丘腦GnRH分泌異常，導致閉經。
(5)藥物性閉經：
有些藥物能影響下丘腦功能而引起閉經，特別是噻嗪類鎮靜藥，大劑量應用常能引起閉經泌乳，停藥後月經能恢複。少數婦女注射長效避孕針或長期口服大劑量避孕藥後導致繼發閉經，是藥物對下丘腦-垂體軸持續性的抑製所致。
(6)肥胖：
肥胖有時伴其他內分泌異常。這裏指單純肥胖。體重與下丘腦-垂體-性腺軸關係密切。脂肪組織是雌激素蓄積場所，又是雄激素腺外轉化為雌激素的主要部位。過多的脂肪組織導致雌激素的增加。這種無周期性生成的雌激素通過反饋機製，對下丘腦-垂體產生持續的抑製，導致無排卵或閉經。
