一、發病原因
二尖瓣和主動脈瓣雙病變的病因可分風濕性和非風濕性兩大類。其中以風濕性最常見，尤其是在非洲、印度、南美洲以及包括我國在內的許多發展中國家。在非風濕性病因中以退行性變和感染性心內膜炎常見。特別是在一些如美國、英國和日本等發達國家，由於社會經濟及醫療條件的改善，近一二十年來風濕性心髒病已顯著減少，相對而言，退行性變(或黏液樣變)引起的聯合瓣膜病呈明顯上升趨勢，成為聯合瓣膜病的主要病因之一。原發性感染性心內膜炎近年來也呈上升趨勢，以侵及左側心瓣膜多見，常常先侵及一個瓣膜(以主動脈瓣最常見)，若未及時得到診治，然後隨著病情發展再侵及另一瓣膜(如二尖瓣)。另外，一些主要引起單瓣膜病變的因素也可繼發引起聯合瓣膜病變。如鈣化性主動脈瓣狹窄可引起左心室和二尖瓣環的擴大或鈣化、直接侵及二尖瓣環和瓣葉致繼發性二尖瓣關閉不全，這在老年人中較常見。其他病因如係統性紅斑狼瘡、繼發性高甲狀旁腺素症、放射性損傷、外傷、Werner綜合征以及厭食性減肥藥物等也可引起二尖瓣和主動脈瓣雙病變，但在臨床上非常罕見。
二、發病機製
1.病理解剖
根據二尖瓣和主動脈瓣的不同病變類型(即狹窄或閉鎖不全)的組合形式，可將二尖瓣和主動脈瓣雙病變分為以下5種基本病理類型：
(1)二尖瓣狹窄合並主動脈瓣狹窄：
這種聯合類型較少見，病因幾乎均為風濕性。其病理改變基本與單純二尖瓣和主動脈瓣狹窄一致。二尖瓣的病理改變主要表現為瓣葉明顯纖維化增厚，尤以遊離緣和後瓣嚴重，瓣葉可有鈣化，邊緣卷縮、交界融合，通常瓣口麵積<1.0cm2，或直徑<1.2cm。瓣下腱索有增粗、融合、縮短，乳頭肌增粗，嚴重者可引起瓣下狹窄。主動脈瓣葉亦可明顯增厚，交界融合伴有鈣化，常瓣口麵積<1.0cm2，但跨瓣壓差>50mmHg。左房擴大，有心房纖顫者，可形成左房血栓。左心室僅壓力負荷增加，其大小及室壁肥厚程度取決於二尖瓣和主動脈瓣狹窄的嚴重程度。若以二尖瓣狹窄為主，則左心室以心腔小為主，室壁肥厚可不明顯;反之，若以主動脈瓣狹窄為主，則左心室以室壁向心性肥厚為主，左心室可輕度擴大，但心腔不大。
(2)二尖瓣狹窄合並主動脈瓣關閉不全：
這種聯合類型常見。其病因也主要為風濕性。而且大多數病人以二尖瓣狹窄的病理改變較重，主動脈瓣關閉不全相對較輕，二尖瓣狹窄和主動脈瓣關閉不全均重者占<10%。因此，通常二尖瓣葉有明顯增厚、鈣化、交界融合等病理改變，同時瓣下結構亦有明顯異常，但主動脈瓣大多以纖維化增厚為主，鈣化和交界融合不明顯。由於二尖瓣狹窄，左房可有明顯擴大，又由於同時存在主動脈瓣關閉不全，左心室的容量負荷增加，左室心腔可有輕到中度擴大，室壁輕度肥厚或不明顯。另外，二尖瓣狹窄在一定程度上掩蓋或減輕了主動脈瓣關閉不全的嚴重程度，因此，在這種情況下，左心室腔及其室壁肥厚程度的變化與主動脈瓣關閉不全的程度不成正比，與相同嚴重程度的單純主動脈瓣關閉不全相比，其左心室腔擴大的程度較輕。
(3)主動脈瓣狹窄合並二尖瓣關閉不全：
這種聯合類型較少見。其病因以風濕性和退行性變多見。通常以主動脈瓣狹窄為主，二尖瓣關閉不全相對較輕，其病變可為器質性，也可為功能性。在臨床上，以在明顯主動脈瓣狹窄基礎上繼發或合並二尖瓣關閉不全最常見。在這種情況下，主動脈瓣增厚、交界融合或鈣化較明顯，左心室的容量和壓力負荷均增加，因此，左心室擴大和室壁肥厚都較明顯，但由於存在二尖瓣關閉不全，左心室肥厚較單純主動脈瓣狹窄為輕，而左心房可有明顯擴大。
(4)主動脈瓣關閉不全合並二尖瓣關閉不全：
此種聯合類型較常見，可由風濕性、退行性變、感染性心內膜炎、自身免疫性疾病或結締組織病(如馬方綜合征)等引起。在這種類型的聯合病變中，通常以主動脈瓣關閉不全為主，二尖瓣關閉不全大多為繼發性改變。其病理改變主要與病因有關。若為風濕性病變，主動脈瓣和二尖瓣葉以纖維化增厚為主，可伴有點狀鈣化，二尖瓣瓣環明顯擴大，瓣下結構及腱索和乳頭肌也以增粗為主。若為退行性變，則以瓣膜脫垂、瓣環擴大為主，可伴有腱索和乳頭肌變細、延長甚至斷裂。無論什麼原因引起的主動脈瓣和二尖瓣關閉不全，均能導致左心室的容量負荷明顯加重，從而引起左室離心性擴大和肥厚，較單純主動脈瓣或二尖瓣關閉不全引起的明顯，是臨床上引起巨大左室的最常見原因之一。
(5)二尖瓣和主動脈瓣混合病變：
此種聯合類型在臨床上最常見。其病因幾乎均為風濕性，是風濕熱反複嚴重發作的結果。二尖瓣和主動脈瓣均以狹窄和關閉不全混合病變為主，一般情況下，二尖瓣病變較主動脈瓣病變為重。這一類型不僅瓣膜病變較重，心肌病變損害也較重。不但左心房有明顯擴大，而且由於左心室的容量和壓力負荷均增加，左心室也有明顯擴大和(或)肥厚。
2.病理生理
二尖瓣和主動脈瓣雙病變引起的血流動力學紊亂及其對心肺功能的影響遠較單瓣膜、單病變病人複雜和嚴重。不同的瓣膜病變類型、組合方式及嚴重程度對心房、心室的結構和功能，肺循環和冠狀動脈以及心肌血供等的影響也有所不同。
(1)二尖瓣狹窄合並主動脈瓣狹窄：
對左房及肺循環的影響與單純二尖瓣狹窄相似。由於二尖瓣口狹窄，使左房在舒張期排血受阻和左房壓升高。瓣口狹窄越重，左房壓升高越明顯。隨著左房壓的增高，肺靜脈和肺毛細血管擴張，壓力也隨之升高，導致肺淤血、水腫和肺順應性下降，從而影響肺的換氣功能，在臨床上可出現胸悶、氣急，尤其是勞累性呼吸困難。長期肺淤血和肺靜脈壓升高可進一步引起肺小動脈痙攣收縮、管壁增厚和肺血管阻力增加，產生肺動脈高壓。肺動脈高壓又可加重右心負荷，引起右室代償性擴大和肥厚，繼而影響三尖瓣的關閉功能和引起右房擴大，一旦右心失代償，遂發生右心衰竭和體循環靜脈淤血征象，在臨床上則可出現肝大，腹水和下肢水腫等。另外，持續左房壓升高可導致左房擴大和肥厚，一方麵使血液在擴大的左房內瀦留，易形成血栓，血栓脫落可造成動脈係統栓塞。另一方麵影響左心房肌的傳導性能，易發生左心房肌心肌細胞興奮的傳導速度和不應期不一致，從而產生房性期前收縮或心房纖顫，降低左房的收縮功能。
對左室及左心功能的影響是綜合性的，主要受壓力負荷的影響。左心室位於左心兩個狹窄瓣膜之間，一方麵由於二尖瓣狹窄造成左心室舒張期充盈減少，左室的前負荷減少。但一般輕至中度二尖瓣狹窄時，可通過加強左房收縮和左房壓升高增大，左房-左室壓差代償而影響不大。隻有當重度二尖瓣狹窄，心房纖顫或心跳加快時才影響明顯，使左室有縮小趨勢。另一方麵由於同時存在主動脈狹窄，使收縮期左室排血阻力增加，一般隻有當主動脈瓣口狹窄至正常麵積的1/4(即<0.8cm2)時才會產生明顯的阻力，使左室後負荷明顯增加，左室發生向心性肥厚和心室腔擴大，使心室收縮力代償性增加，以維持正常的心排出量。但同時伴有左室順應性降低和左室舒張末壓升高。左室舒張壓升高又可降低舒張期左房-左室間壓差，進一步影響左心室的充盈;左室順應性下降也可反過來影響左室的舒張功能，繼而影響收縮功能。因此，在左室代償期，左室收縮功能代償性增強或正常，而舒張功能可早已有異常，左室正常或甚至可輕度擴大，但以室壁增厚明顯，左心室重量與容量的比率增加。這些改變比單純主動脈瓣狹窄要輕得多。此時左心功能(如射血分數和短軸縮短率)增加或正常，若二尖瓣狹窄嚴重，則可有輕度下降，但這並不代表左心功能有顯著下降，而可能僅與前負荷降低有關，在靜息狀態下心排出量基本維持在正常範圍內，說明二尖瓣和主動脈瓣均為狹窄病變對左室結構和功能的影響，有一定的互相抵消作用。但一旦左室功能失代償，其收縮和舒張功能均可急劇顯著下降。
冠狀動脈和心肌血供主要受主動脈瓣狹窄的嚴重程度影響。一般輕至中度主動脈瓣狹窄對冠狀動脈血供影響不大。當主動脈瓣重度狹窄時冠狀動脈血流和心肌血供可明顯下降，其原因主要與以下幾個因素有關：①收縮期通過狹窄主動脈瓣口的高速血流對冠狀動脈口的抽吸作用，使收縮期冠狀動脈灌注壓下降;②心室向心性肥厚，使收縮期心肌內的冠狀血管受壓;③左室舒張壓升高，使舒張期冠狀動脈灌流阻力增加;④心肌肥厚肌纖維增粗，但由於毛細血管數量並不增加，因此使氧彌散半徑增大，心肌處於相對供血不足狀態。左室為了盡可能維持正常的心排出量，必須克服前負荷不足、後負荷過重的不利因素，增加心肌收縮力，使心肌耗能與耗氧增加。如左室心肌長期處於這種氧供和氧耗不平衡狀態，極易誘發心絞痛、甚至心肌梗死。
(2)二尖瓣狹窄合並主動脈瓣關閉不全：
這種聯合形式，對左房及肺循環的影響，如前所述，主要與二尖瓣狹窄及其嚴重程度有關。輕至中度的二尖瓣狹窄引起的病理生理改變主要有左房壓升高、左房擴大和肥厚，肺淤血和肺靜脈高壓，並可產生心房纖顫，約30%～40%可伴左房血栓。長時間的重度二尖瓣狹窄可進一步導致肺動脈高壓和右心衰竭。
左室的結構和功能改變既與二尖瓣狹窄又與主動脈瓣閉鎖不全有關，主要受容量負荷的影響。由於二尖瓣狹窄，左室舒張期充盈血量減少，尤以重度二尖瓣狹窄影響較明顯;但由於同時存在主動脈瓣關閉不全，在舒張期有一部分血液從主動脈反流入左心室，因此，左心室舒張末容量可不減少，甚至有所增加(這主要取決於主動脈瓣反流量的大小)。按照Starling定律，左室的收縮力增加，總心搏量增加，這有利於其有效心搏量(即總心搏量減去反流量)仍能夠保持在正常範圍內。在這種情況下，左室不僅未因二尖瓣狹窄而縮小，反而因主動脈瓣關閉不全而發生代償性擴大和肥厚，但其程度較單純主動脈瓣關閉不全引起的要輕。由於左室有較好的代償功能，二尖瓣狹窄又在一定程度上限製了左室舒張末容量的快速增加，因此，二尖瓣狹窄合並主動脈瓣關閉不全時，左室代償期很長，在相當長的時間內左室功能可增強或維持在正常範圍內。盡管左室舒張末容量增加，但左室舒張末壓仍可僅輕微升高或維持在正常水平，加上主動脈瓣關閉不全時主動脈舒張壓和外周阻力均降低，也有利於維持左心功能，甚至可出現“假性高排”的現象。但一旦發生左室失代償，左心功能則可在較短的時間內迅速惡化，引起頑固性左心衰竭，並可進一步加重二尖瓣狹窄對肺循環和右心功能的影響，病程長者可發生左、右心衰竭。
冠狀動脈和心肌的血供主要受主動脈瓣閉鎖不全的嚴重程度影響。由於冠狀動脈主要在舒張期供血，因此，與主動脈瓣狹窄相比，主動脈瓣閉鎖不全對冠狀動脈和心肌血供的影響更大。主動脈瓣閉鎖不全可引起舒張壓明顯降低，從而明顯減小主動脈根部和心肌內、心內膜下血管之間的壓力梯度，使心肌血管的灌注量顯著減少。輕至中度主動脈瓣閉鎖不全即可引起冠狀動脈供血減少，嚴重主動脈瓣閉鎖不全則可引起冠狀動脈供血、供氧不足。另外，由於左室容量負荷增加和左室肥大，使心肌耗氧量明顯增加。因此，即使無明顯冠狀動脈阻塞性病變，也易發生心肌缺血、引起心絞痛等，但很少會引起心肌梗死。
(3)主動脈瓣狹窄合並二尖瓣閉鎖不全：
這種聯合形式，對左房和肺循環的影響主要取決於二尖瓣閉鎖不全及其嚴重程度。此外，嚴重的主動脈瓣狹窄可加重二尖瓣閉鎖不全。由於存在二尖瓣反流，在左室收縮期一開始就有血液反流至左心房，並持續整個收縮期，加上存在主動脈瓣的狹窄，左室前向排血阻力增加，使左室向低阻的左房反流更多，導致左房壓升高和左心房擴大。當左心室舒張時，血液又可迅速流入左室，左房壓又可降低至正常水平。因此，二尖瓣閉鎖不全引起的左房壓升高是動態變化，使左房和肺靜脈壓力有一個緩衝間隙，這與二尖瓣狹窄引起的恒定左房壓升高不同。因而，二尖瓣閉鎖不全對肺循環的影響也較二尖瓣狹窄為輕，隻要左心功能代償良好，可在相當長時間內無明顯肺淤血和肺動脈高壓表現，臨床上氣急和呼吸困難等症狀亦較輕。但一旦左室功能失代償，則可進一步加重二尖瓣反流及其對左房和肺循環的影響，可使左房顯著擴大，左房壓明顯升高，繼之產生明顯的肺動脈高壓和右室肥大，甚至導致右心衰竭。
左室大小及其功能的變化受主動脈瓣狹窄和二尖瓣閉鎖不全的雙重影響，壓力負荷與容量負荷均加重。在舒張期，左室一方麵要接受從肺循環回流來的血液，另一方麵又要承受由於二尖瓣閉鎖不全上次收縮期從左室反流到左房內的血液，因此左室舒張末容量負荷增大，進而導致左室離心性擴大和肥厚。在收縮期，因主動脈瓣狹窄，左室前向排血阻力增大，但由於同時存在二尖瓣閉鎖不全，血流很容易通過二尖瓣反流至低壓的左房，因此左室的室壁張力並不明顯增高，甚至反而有所下降。這點與單純主動脈瓣狹窄明顯不同，左室一般以容量負荷過重為主，因而主要表現為離心性擴大和肥厚。根據Starling定律和Laplace定律，這種聯合病變，左室的收縮功能可呈代償性增強。因此，在相當長的時間內，左室射血分數(EF)和短軸縮短率(FS)增高，心排出量保持正常。但長時間持續的左室容量負荷和(或)壓力負荷過重，可導致左室進一步的擴大和肥厚，繼而進一步損害二尖瓣的功能，如此惡性循環，最終可導致左室功能失代償。一般認為，在存在明顯二尖瓣閉鎖不全時，即使EF和FS仍在正常範圍內，左室功能可能已有明顯受損。
對冠狀動脈和心肌供血的影響主要取決於主動脈瓣狹窄嚴重程度和左心功能。一般輕至中度主動脈瓣狹窄，隻要左室無顯著擴大和肥厚、左心功能的代償良好，對冠狀動脈和心肌供血都無明顯影響。反之，重度主動脈瓣狹窄合並左室顯著擴大和肥厚時，可引起冠狀動脈和心肌的絕對或相對供血不足，尤其是運動時更明顯，氧供和氧耗失衡，易出現心絞痛等心肌缺血表現。
(4)主動脈瓣閉鎖不全合並二尖瓣閉鎖不全：
這一病變類型引起的血流動力學紊亂，主要是增加左心係統的的容量負荷。而且對左房和左室的影響兩者呈疊加作用。
慢性主動脈瓣閉鎖不全合並二尖瓣閉鎖不全多見於退行性和風濕性病變，其基本病理生理改變過程與單純主動脈瓣關閉不全和單純二尖瓣關閉不全相似。由於主動脈瓣閉鎖不全和二尖瓣閉鎖不全二者都進展緩慢，心肺均有適應和代償的過程，因此，無症狀期可很長。即使左側心腔，特別是左心室已有顯著擴大和肥厚，其臨床症狀仍可較輕。但一旦左室顯著擴大，心功能失代償，則臨床症狀可迅速加重，往往提示左室心肌已存在嚴重的病理損害，甚至出現不可逆的病理改變，這與急性主動脈和二尖瓣閉鎖不全不同，此時即使糾正瓣膜病變，其左心功能也恢複較慢或難恢複至正常。
