一、發病原因
膽管癌的病因至今尚不十分清楚，已發現與下列因素有關：
1.膽道慢性炎症、感染因素
長期的慢性炎症刺激是膽管癌發生的基礎，因為臨床上發現與膽管癌有聯係的疾病均可導致膽管慢性炎症。膽汁中某些物質(如膽汁酸的代謝產物)長期對膽道黏膜的刺激，導致上皮不典型增生。
2.膽管、膽囊結石
20%～57%的膽管癌患者伴有膽結石，因而認為結石的慢性刺激可能是致癌因素。
3.潰瘍性結腸炎
有報道，潰瘍性結腸炎患者膽管癌發生率較一般人群高10倍。伴潰瘍性結腸炎的膽管癌患者發病年齡較一般者早20～30年，平均為40～45歲，常有長期的結腸炎病史，病人門靜脈係統的慢性菌血症可能是誘發膽管癌和PSC的原因，病變多波及全結腸，潰瘍性結腸炎致膽道癌可能與慢性門靜脈菌血症有關。
4.膽管囊性畸形(先天性膽管擴張症)
先天性膽管囊腫容易癌變已成為共識，先天性膽管囊腫病人膽管癌的發病率高達2.5%～28%，膽管囊性畸形者發生癌變較正常人早20～30年。盡管75%的膽管囊性畸形在嬰兒期和兒童期出現症狀，但就膽管癌的發生來說，有3/4的患者是成年期出現膽管囊性畸形症狀者。關於膽管囊性畸形導致膽管癌變的機製，有人認為胰管彙入膽管的開口異常高時，會使胰液反流入膽管引起膽管上皮惡變。其他可能導致惡變的因素有膽汁淤滯、結石形成和囊腔內慢性炎症等。
5.肝吸蟲(中華分支睾吸蟲)感染
華支睾吸蟲感染也被認為與膽管癌的發生有一定聯係，雖然華支睾吸蟲多寄生於肝內膽管，但也可寄生在肝外膽管，蟲體本身及代謝產物對膽管黏膜上皮長期刺激，引起膽管黏膜增生，產生瘤樣改變、癌變。
6.膽道手術史
膽管癌可發生在手術多年之後，可發生在不含結石的膽管，主要是慢性膽道感染導致上皮間變，常是在膽道內引流術後。
7.放射性二氧化釷
與釷有接觸史的患者中，膽管癌的發病年齡較無釷接觸史者早10年，其平均潛伏期為35年(接觸釷後)，且較多發生在肝內膽管樹的末梢。
8.硬化性膽管炎惡變
原發性硬化性膽管炎(PSC)病人患膽管癌的機會也高於一般人群，PSC亦與潰瘍性結腸炎有關。
9.乙型肝炎病毒感染
國內部分膽管癌病人伴有乙型肝炎病毒感染，二者之間是否有聯係尚待進一步闡明。
10.K-ras基因突變
近年來分子生物學研究表明，膽管癌K-ras基因12密碼子突變率達77.4%，說明K-ras基因突變在膽管癌的發生中可能起比較重要的作用。
此外，可能與胰液反流、膽汁淤滯、結石形成、膽管良性腫瘤惡變、肝髒幹細胞的腫瘤樣分化有關。均可造成對膽管黏膜的慢性炎症刺激，進而誘發膽管癌。
二、發病機製
膽管癌可發生在肝外膽管的各個部位，其中以近段膽管(肝門部膽管)最多見，約占58%;中遠段膽管分別占13%和18%(圖1)，發生在膽囊管者占4%，另有7%為彌漫發生。
1.病理特征
(1)肉眼形態學分類：
根據腫瘤的大體形態可將膽管癌分為乳頭狀型、硬化型、結節型和彌漫浸潤型4種類型。其中以浸潤型較多見，其次為結節型，而乳頭型較少見。膽管癌一般較少形成腫塊，而多為管壁浸潤、增厚、管腔閉塞;癌組織易向周圍組織浸潤，常侵犯神經和肝髒;病人常並發肝內和膽道感染而致死。
①乳頭狀癌：
大體形態呈乳頭狀的灰白色或粉紅色易碎組織，常為管內多發病灶，向表麵生長，形成大小不等的乳頭狀結構，排列整齊，癌細胞間可有正常組織。好發於下段膽管，易引起膽管的不完全阻塞。此型腫瘤主要沿膽管黏膜向上浸潤，一般不向膽管周圍組織、血管、神經淋巴間隙及肝組織浸潤。手術切除成功率高，預後良好。
②硬化型癌：
表現為灰白色的環狀硬結，常沿膽管黏膜下層浸潤，使膽管壁增厚、大量纖維組織增生，並向管外浸潤形成纖維性硬塊;伴部分膽管完全閉塞，病變膽管伴潰瘍，慢性炎症，以及不典型增生存在。好發於肝門部膽管，是肝門部膽管癌中最常見的類型。硬化型癌細胞分化良好，常散在分布於大量的纖維結締組織中，容易與硬化性膽管炎、膽管壁慢性炎症所致的瘢痕化、纖維組織增生相混淆，有時甚至在手術中冷凍組織病理切片檢查亦難以作出正確診斷。硬化型癌有明顯的沿膽管壁向上浸潤、向膽管周圍組織和肝實質侵犯的傾向，故根治性手術切除時常需切除肝葉。盡管如此，手術切緣還經常殘留癌組織，達不到真正的根治性切除，預後較差。
③結節型癌：
腫塊形成一個突向膽管遠方的結節，結節基底部和膽管壁相連續，其膽管內表麵常不規則。瘤體一般較小，基底寬、表麵不規則。此型腫瘤常沿膽管黏膜浸潤，向膽管周圍組織和血管浸潤程度較硬化型輕，手術切除率較高，預後較好。
④彌漫浸潤型癌：
較少見，約占膽管癌的7%。癌組織沿膽管壁廣泛浸潤肝內、外膽管，管壁增厚、管腔狹窄，管周結締組織明顯炎症反應，難以確定癌原始發生的膽管部位，一般無法手術切除，預後差。
(2)組織學分類：
95%以上的膽管癌為腺癌，少數為鱗狀上皮癌、黏液癌，囊腺癌等，在原發性肝外膽管癌中，以膽總管癌最多見，33%～40%;其次為肝總管癌，30%～32%;肝總管分叉處，為20%;膽囊管4%。
肝外膽管癌組織學缺乏統一的分類，常用的是按癌細胞類型分化程度和生長方式分為6型：①乳頭狀腺癌;②高分化腺癌;③低分化腺癌;④未分化癌;⑤印戒細胞癌;⑥鱗狀細胞癌等，以腺癌多見。分型研究報告各家不盡一致，但最常見的組織學類型仍為乳頭狀腺癌、高分化腺癌，占90%以上，少數為低分化腺癌與黏液腺癌，也有罕見的膽總管平滑肌肉瘤的報告等。
2.轉移途徑
約71.4%的膽管癌有直接浸潤或轉移，其中33.3%波及肝髒，33.3%波及所屬淋巴結，17.5%為腹膜播散。由於膽管周圍有血管、淋巴管網和神經叢包繞，膽管癌細胞可通過多通道沿膽管周圍向肝內或肝外擴散、滯留、生長和繁殖。膽管癌的轉移包括淋巴轉移、血行轉移、神經轉移、浸潤轉移等，通過以上多種方式可轉移至其他許多髒器。肝門部膽管癌細胞可經多通道沿膽管周圍淋巴、血管和神經周圍間隙，向肝內方向及十二指腸韌帶內擴散和蔓延，但較少發生遠處轉移。
(1)淋巴轉移：
較常見。常轉移至肝門部和胰周淋巴結，較少發生遠處淋巴轉移，以上段膽管癌淋巴結轉移率較高。膽管在肝內與門靜脈、肝動脈的分支包繞在Glisson鞘內，其中尚有豐富的神經纖維和淋巴。Glisson鞘外延至肝十二指腸韌帶，其內存在更豐富的神經纖維、淋巴管、淋巴結及疏鬆結締組織，而且膽管本身有豐富的黏膜下血管和淋巴管管網。近年來隨著高位膽管癌切除術的發展，肝門的淋巴結引流得到重視。有人在27例肝門部淋巴結的解剖中，證明肝橫溝後方門靜脈之後存在淋巴結，粗大的引流淋巴管伴隨著門靜脈，且在膽囊淋巴結、膽總管淋巴結與肝動脈淋巴結之間有粗大的淋巴管相通。
淋巴轉移為膽管癌最常見的轉移途徑，並且很早期就可能發生。有報道僅病理檢驗限於黏膜內的早期膽管癌便發生了區域淋巴結轉移。膽管癌的淋巴結分組有：①膽囊管淋巴結;②膽總管周圍淋巴結;③小網膜孔淋巴結;④胰十二指腸前、後淋巴結;⑤胰十二指腸後上淋巴結;⑥門靜脈後淋巴結;⑦腹腔動脈旁淋巴結;⑧肝固有動脈淋巴結;⑨肝總動脈旁前、後組淋巴結;⑩腸係膜上動脈旁淋巴結，又分為腸係膜上動脈、胰十二指腸下動脈和結腸中動脈根部以及第一支空腸動脈根部4組淋巴結。總體看來，肝門部膽管癌淋巴結轉移是沿肝動脈途徑為主;中段膽管癌淋巴結轉移廣泛，除了侵犯胰後淋巴結外，還可累及腸係膜上動脈和主動脈旁淋巴結;遠段膽管癌，轉移的淋巴結多限於胰頭周圍。
(2)浸潤轉移：
較為常見。膽管癌細胞沿膽管壁向上下及周圍直接浸潤是膽管癌轉移的主要特征之一。上部膽管癌向鄰近膽管的肝髒浸潤，中部膽管癌向肝固有動脈和門靜脈浸潤，下部膽管癌向胰腺浸潤。癌細胞多在膽管壁內彌漫性浸潤性生長，且與膽管及周圍結締組織增生並存，使膽管癌浸潤範圍難以辨認，為手術中判斷切除範圍帶來困難。此外，直接浸潤的結果也導致膽管周圍重要的毗鄰結構如大血管、肝髒受侵，使手術切除範圍受限而難以達到根治性切除，而癌組織殘留是導致術後很快複發的主要原因之一。肝轉移是上部膽管癌的主要轉移方式，腹膜播散較少見。
(3)血行轉移：
可達全身，最常見為肺，達10%～25%。病理學研究表明，膽管癌標本中及周圍發現血管受侵者達58.3%～77.5%，說明侵犯血管是膽管癌細胞常見的生物學現象。膽管癌腫瘤血管密度與癌腫的轉移發生率明顯相關，且隨著腫瘤血管密度的增加而轉移發生率也升高，提示腫瘤血管生成在膽管癌浸潤和轉移中發揮重要的作用。臨床觀察到膽管癌常常發生淋巴係統轉移，事實上腫瘤血管生成和血管侵犯與淋巴轉移密切相關。因此，在膽管癌浸潤和轉移發生過程中，腫瘤血管生成和血管侵犯是基本的環節。
(4)沿神經蔓延：
神經侵犯發生率可達33.3%～83.4%，故臨床上以黃疸和疼痛為多見症狀。支配肝外膽道的迷走神經和交感神經在肝十二指腸韌帶上組成肝前神經叢和肝後神經叢。包繞神經纖維有一外膜完整、連續的間隙，稱為神經周圍間隙(perineural space)。以往多認為，神經周圍間隙是淋巴係統的組成部分，但後來通過光鏡和電鏡觀察證明，神經周圍間隙是一個獨立的係統，與淋巴係統無任何關係，腫瘤細胞通過神經周圍間隙可向近端或遠端方向轉移。統計表明，神經周圍間隙癌細胞浸潤與肝及肝十二指腸韌帶結締組織轉移明顯相關，提示某些病例肝髒、肝十二指腸韌帶及周圍結締組織的癌轉移可能是通過神經周圍間隙癌細胞擴散而實現的。因此，神經周圍間隙浸潤應當是判斷膽管癌預後的重要因素。
3.膽管癌的臨床病理分期
目前臨床上多使用國際抗癌聯盟(UICC)的TNM分期標準，對衡量病情、確定治療策略和評估預後是一個重要參考(表2)。
Bismuth-Corlette根據病變發生的部位，將肝門部膽管癌分為如下5型(圖2)，現為國內外臨床廣泛使用：
Ⅰ型：腫瘤位於肝總管，未侵犯彙合部;
Ⅱ型：腫瘤位於左右肝管彙合部，未侵犯左、右肝管;
Ⅲ型：腫瘤位於彙合部膽管並已侵犯右肝管(Ⅲa)或侵犯左肝管(Ⅲb);
Ⅳ型：腫瘤已侵犯左右雙側肝管。
在此基礎上，國內學者又將Ⅳ型分為Ⅳa及Ⅳb型。
