小兒肝豆狀核變性疾病病因
一、發病原因
肝豆狀核變性是常染色體隱性遺傳性銅代謝異常病。致病基因定位於第13號染色體長臂遠端。
二、發病機製
1、中醫發病機製
本病的主要病機為先天稟賦不足導致銅毒內聚，諸證皆因之而起。腎陰(精)素虧，精不化血，精血兩虛，筋脈失養，乃至火生風動，故肢體震顫、拘急僵直;腎陰(精)不足，虛火內生，火性炎上，心神被擾，則神誌癲狂;火灼肝膽則膽熱液泄，發為黃疸;肝膽濕熱久蘊，肝絡瘀熱互結，積聚成痞積;積聚日久，經隧不通，津液不能輸布，聚津為濕為水，發為膨脹;肝失條達，肝氣橫犯脾土，脾失健運，痰濁鬱毒內生，上泛阻於舌本，乃見口涎唾滴，構音不清;鬱毒循肝脈上注於目，角膜呈色素之環;腎陰不足，精不生髓，脊骨失濡，故出現佝僂、骨折諸症。一言以蔽之，皆緣先天稟賦不足，腎中陰精匱乏所致。
2、西醫發病機製：
缺陷基因定位於染色體13q14、3，基因產物為P型銅轉運ATP酶。基本的生化病變是銅排泄障礙，引起銅在體內各種組織中沉積。正常人自膳食中攝入的銅每天約為1～5mg，其中約40%由腸道吸收而進入血漿，很快即運送至肝髒，在肝內合成銅藍蛋白(ceruloplasmin)，再進入血液循環。正常時血漿銅約95%是以銅藍蛋白的形式存在的，另有少量的銅與白蛋白呈疏鬆結合。正常小兒血漿中銅藍蛋白的含量為200～400mg/L(20～40mg/dl)，2個月以下嬰兒略低。體內的銅主要是經膽汁由大便排出，尿的排銅甚微。
肝豆狀核變性時，銅代謝異常主要表現為：①膽汁排銅明顯減少，間接法測算患者經膽汁排銅量僅為常人的20%～40%;②銅與銅藍蛋白的結合率下降。由於血中銅藍蛋白減低是本病的主要表現之一，既往曾認為肝髒合成銅藍蛋白障礙是其基本生化缺陷。進一步研究證明，HLD病人血清中銅藍蛋白前體-脫輔基銅藍蛋白(未結合銅)不低，減少的隻是與銅元素結合的全銅藍蛋白。因而，銅與銅藍蛋白的結合力下降，而不是肝髒合成銅藍蛋白能力下降，可能是本病的基本缺陷之一。由於膽汁排銅的障礙，體內銅代謝呈正平衡，肝銅增加，銅逐漸蓄積於肝內。銅由血循環再轉移到體內各種組織中，逐漸沉積在腦、腎、角膜，也可能沉積在血細胞、骨關節等組織中。過量的銅對組織有毒性作用，破壞細胞的線粒體、過氧化物小體、溶酶體等結構，造成細胞損傷。此外，本病時銅代謝異常也可能影響鐵代謝，血漿中鐵結合球蛋白減少。
3、病理改變
(1)肝髒：肝硬化，亞急性黃色肝萎縮。電鏡下可見肝細胞內線粒體異常。
(2)腦：病變主要在基底節，殼核尤甚。大腦皮質、丘腦、紅核、黑質、腦橋均可受累。
