一、發病原因
X連鎖隱性遺傳，通常女性為致病基因攜帶者(雜合子)，其子女再發風險為：男，50%發病;女，50%攜帶者。發病率為1/1000~1/1500，僅次於先天愚型。在所有邏輯性智力低下患者約10%~20~為本病所引起。
有些人的這一基因隻有部分變異，這種情況被稱為前突變，一般認為這種部分基因變異的個體健康狀況良好，但是具有脆性X染色體綜合症前突變的婦女常常在40歲之前就進入了絕經期。前突變婦女攜帶者每次懷孕都有50%的機會將突變基因傳給她的孩子。一些遺傳了突變基因的孩子可能是前突變，孩子不會發病。但當突變基因傳給孩子時重複序列也可能擴增，產生全突變，孩子就發病。全突變基因的婦女攜帶者每次懷孕都有50%的機會將全突變傳給下一代。絕大多數遺傳了全突變的男孩會發病，而遺傳了全突變的女孩中大約僅有一半的會發病。
FMR-1基因前突變的男性也能成為不發病的攜帶者，他會將前突變傳給他的所有的女兒但不會傳給他的兒子，而他的女兒通常不發病，但會成為前突變的攜帶者並將前突變傳給她們的下一代。與女性不同，前突變的男性在將前突變傳給女兒時，CGG重複序列通常不會再次擴增。
脆性X染色體的遺傳特征：過去認為其典型遺傳方式呈X連鎖隱性遺傳，近年發現它的遺傳方式非常複雜，具有與一般遺傳病完全不同的特殊遺傳規律： ①是通過無異常表型的男性攜帶者又稱外顯不能(NP)傳遞的，他們所生的脆性X女兒無異常表現;②在fra(X)家係中智力低下男性患者約占20%，分離率0.4;③表型異常脆性X女性所生的兒子中，分離率為0.5;④表型異常女性的脆性X來自她們的母親，而非來自父親;⑤約35%女性攜帶者出現智力低下;⑥NP男性脆性X母親一般表型都正常，NP男性子女中出現表型異常的脆性X患者的危險性較低;⑦幾乎所有脆性X綜合征患兒的母親都攜帶脆性X;⑧同胞中的外顯程度不一。
現今在X脆性已發現了致病基因FMR-1，它含有(CGC)n 三核甘酸重複序列，後者在正常人約為30拷貝，而在正常男性傳遞者和女性攜帶者增多到150~500bp，稱為小插入，相鄰的Cpg 島未被甲基化，這種前突變(premutation )無或隻有輕微症狀。女性攜帶者的CGG區不穩定，在向受累後代傳遞過程中擴增，以致在男性患者和脆性部位高表達的女性達到1000~3000bp，相鄰的CpG島也被甲基化。這種全突變(full mutation)可關閉相鄰基因的表達。本病征X染色體長臂末端脆性位點的發生可能DNA合成代謝過程中的脫氧胸苷-磷酸不足有關，而脆性位點為富有DNA的節段，當脫氧胸苷-磷酸減少時，脫氧胸苷三磷酸減少，這樣使在有絲分裂時這一節段不能緊密折疊，甚至出現裂隙或斷裂，表現了脆性。
以往對脆性X染色體的研究大多側重於細胞遺傳學水平。隨著分子生物學研究的不斷深入以及在該病中一些特殊遺傳規律的發現，在對脆性部位的分類，脆性X染色體的特殊遺傳方式及其產生機製方麵的研究中取得了許多重要進展，形成了一些新的概念和理論，使人們開始從一個新的水平和角度認識本病。
二、發病機製
脆性X染色體病人Xq27.3區帶存在脆性位點(FRAXA)是其典型的細胞遺傳學特征。1993年脆性X染色體編碼基因cDNA被克隆，發現(CGG)n結構中n拷貝數由正常6～52擴增至≥230時，是脆性X染色體患者發病的分子基礎，異常擴增的(CGG)n結構位於FMR-I基因翻譯區外顯子1。至今已知FMRI基因的錯義突變和缺失突變攜帶者也表現出FMRI基因動態突變相同的臨床症狀，從而顯示出脆性X染色體臨床症候的患者具有高度的遺傳異質性，進而使這些患者及其家庭成員的基因診斷進一步複雜化。
X脆性部位產生的機製尚不完全清楚，目前認為與DNA的合成代謝過程有關。已發現在缺乏葉酸或用較大劑量的5-氟尿嘧啶(5-FU)等條件下處理，可致使胸腺核苷合成部分受到抑製，染色體結構就可能在某些特定的部位上產生裂隙或斷裂。
1969年Lubs首先在邏輯性智力低下患者及其女性親屬中發現了長臂具有“隨體和呈細絲狀次縊痕”的X染色體。後來，Sortherland 證明細絲位位於X染色體長臂2區7帶(Xq27)。它在低葉酸培養條件下表達，並提出了脆性部位(franile site)的概念。現今人們把在Xq27處有脆性部位的X染色體稱為脆性X染色體(fragile X，fra X)，而它所導致的疾病稱為脆性X染色體綜合征。
研究負責人、佛蘭德斯生物技術研究機構的bassem hassan博士和同事利用果蠅對x染色體綜合征的發病機理進行了研究。目前研究已證明了fmrp蛋白(fragile x mental retardation protein)是發病的關鍵，它可以調控許多其他基因的表達，但是它的作用模型仍不清楚。除了果蠅中表達dfmrp蛋白的基因，果蠅的行為開始表現異常。他們發現在果蠅中缺失了dfmrpnhrrr 蛋白會使微絲結合蛋白(profilin)表達量異常升高。微絲結合蛋白可以調控肌動蛋白的動量平衡，而肌動蛋白是維持細胞形態的重要功能使者，如果它不能正常行使功能，許多細胞都會表現異常，這包括神經元。hassan博士帶領的研究小組第一次證明，果蠅中dfmrp可以起到調節肌動蛋白骨架作用。
