敗血症需要與以下幾種疾病進行鑒別：
1. 粟粒性結核：多有結核史或陽性家族史，起病較緩，持續高熱，毒血症症狀較敗血症為輕，可有氣急、紫紺及盜汗，血培養陰性，起病2周後胸部X線拍片可見均勻分布的粟粒型病灶。
2. 瘧疾：雖有寒戰、高熱，但有明顯的間歇緩解期，惡性瘧發熱、寒戰多不規則，但白細胞總數及中性粒細胞分類不高，血培養陰性，血液及骨髓塗片可找到瘧原蟲。
3. 大葉肺炎：病前常有受寒史，除寒戰、高熱外，尚有咳嗽、胸痛、咳鐵色痰等呼吸道症狀，體檢肺部有實變征，胸片示大片炎性陰影，血培養陰性。某些敗血症常繼發於肺炎病變基礎上，此時血培養可發現陽性致病菌。
4. 傷寒與副傷寒：某些革蘭陰性敗血症的臨床表現類似傷寒、副傷寒，也有發熱、相對緩脈、肝脾腫大、白細胞總數不高等改變，但傷寒、副傷寒發熱多呈梯形上升，一周後呈稽留熱，有特殊的中毒症狀如表情淡漠、聽力下降等，起病後第6日可出現玫瑰疹。白細胞總數下降明顯，中性粒細膩減少，肥達氏反應陽性，血及骨髓培養可發現致病菌。
5. 惡性組織細胞增多症多見於青壯年，持續不規則發熱伴惡寒，常出現消瘦、衰竭、貧血，肝脾及淋巴結腫大，出血傾向較明顯。白細胞總數明顯減少。血培養陰性。抗生素治療無效。血液和骨髓塗片、淋巴結活檢可發現惡性組織細胞。
6. 成人斯蒂爾病：為變態反應性疾病，主要表現為發熱、皮疹和關節痛，與敗血症的典型臨床症狀一致，皮疹較為短暫，且會反複出現，熱退疹退特點，一般沒有毒血症狀。
7. 傷寒：高熱，熱型為稽留熱，同時會出現相對的脈緩、反應遲鈍，以及腹痛、腹瀉或便秘等消化係統症狀。可通過臨床表現鑒別診斷。
8. 粟粒性肺結核：起病急，高熱不規則、寒戰，多伴有盜汗、總體毒血症狀不重，可伴食欲不振，也可出現咳嗽等呼吸係統症狀。患者常有結核病史或家族史，可以此鑒別診斷。
