一、鑒別：
1.心房間隔缺損 大心室間隔缺損，尤其在兒童病人，須與心房間隔缺損相鑒別。室間隔缺損雜音的位置較低，常在胸骨左緣第3、4肋間，且多伴有震顫、左心室常有增大可資鑒別。超聲心動圖，右心導管檢查等可有助於確定診斷。
2.肺動脈口狹窄 漏鬥部型的肺動脈口狹窄，雜音常在胸骨左緣第3、第4肋間聽到，易與心室間隔缺損的雜音混淆。但前者肺循環不充血，肺紋理稀少，右心導管檢查可發現右心室與肺動脈間的收縮期壓力階差，而無左至右分流的表現，可以確立前者的診斷。但心室間隔缺損和漏鬥部型的肺動脈口狹窄可以合並存在，形成所謂“非典型的法洛四聯症”，且可無發紺，因此須加注意。
3.主動脈口狹窄 主動脈口狹窄中的主動脈瓣下狹窄型，可在胸骨左緣第3、第4肋間聽到收縮期雜音，可能不向頸動脈傳導，須與心室間隔缺損的雜音相鑒別。
4.肥厚梗阻型原發性心肌病 肥厚型原發性心肌病有左心室流出道梗阻者可在胸骨左下緣聽到收縮期雜音，其位置和性質與心室間隔缺損的雜音類似，但此病雜音在下蹲時減輕，半數病人在心尖部有反流性收縮期雜音，脈搏呈雙峰狀，X線示肺無主動性充血，心電圖示左心室肥大和勞損的同時有異常深的Q波，超聲心動圖見心室間隔明顯增厚、二尖瓣前瓣葉收縮期前移(SAM)，心導管檢查未見有左至右分流，而左心室與流出道間有收縮期壓力階差，選擇性左心室造影示心室腔小、肥厚的心室間隔凸入心腔。
5.心室間隔缺損伴有主動脈瓣關閉不全 須與動脈導管未閉或主動脈-肺動脈間隔缺損鑒別。室上脊上型的心室間隔缺損，如恰位於主動脈瓣之下，可能將主動脈瓣的一葉拉下，或由於此瓣膜下部缺乏組織支持被血流衝擊進入左心室等原因，而產生主動脈瓣關閉不全。此時心室間隔缺損本身所引起的收縮期雜音，加上主動脈瓣關閉不全所引起的舒張期雜音，可在胸骨左緣第3、第4肋間處產生來往性雜音，類似於動脈導管未閉或主動脈-肺動脈間隔缺損的雜音。但本病雜音多缺乏典型的連續性，心電圖和X線檢查顯示明顯的左心室肥大，超聲心動圖和右心導管檢查可助鑒別。
