催乳素瘤的發病機製曾有過幾種假說,以往認為長期服用雌激素可能是PRL瘤形成的原因,但大規模研究表明口服避孕藥,尤其是低劑量的雌激素和PRL瘤的形成並無聯係。自20世紀90年代初分子生物學技術研究取得進展以來,目前認為垂體PRL分泌細胞原發的內在缺陷是PRL瘤形成的起始原因,下丘腦調節垂體PRL細胞功能紊亂僅起著允許和促進作用,二者均參與了垂體PRL瘤的發生。
實驗表明,雌激素可使實驗大鼠形成PRL瘤,認為雌激素的作用是降低了增生抑製因子(PIF),削弱了下丘腦對PRL細胞的調節,臨床上,育齡婦女PRL瘤發病率最高,妊娠使原有PRL瘤明顯增大,約10%的PRL瘤是在妊娠後發生的,以及使用多巴胺激動劑溴隱亭治療使約90%的PRL瘤病人血清PRL水平下降,並可使瘤體縮小等均提示PRL瘤病因上存在著多巴胺即PIF作用的不足。
另一方麵,實驗和臨床均顯示PRL瘤有很強的功能自主性,從而認為PRL瘤對下丘腦調節激素反應異常係腫瘤細胞自身的內在缺陷繼發的功能紊亂,近年來,通過利用X染色體失活分析,證實了大多數垂體PRL瘤起源上是來自單個PRL細胞的異常克隆,表明腫瘤起源於垂體PRL細胞自身原發缺陷,這一發現,結合上述臨床和實驗研究,可用分階段理論來解釋PRL的發生,即腫瘤發生的起始階段和促進階段,前者指垂體PRL細胞發生了自發的或獲得性突變,後者設想突變的細胞在內在或外在因子作用下不斷克隆擴展成為腫瘤。
泌乳素瘤(PRL)的發生率僅次於無功能性腺瘤,是功能性垂體腺瘤中最常見的類型。女性發病率明顯高於男性,PRL瘤在女性表現為繼發性月經稀少、閉經、泌乳,在男性主要表現並發為性功能障礙。
催乳素瘤引起的病症臨床表現因年齡,性別,發病持續時間及腫瘤大小的差異而有所不同,雖然屍檢所發現的PRL,微腺瘤在流行病學上無性別差異,但臨床PRL瘤以女性病人常見,多發生於20~40歲,女性PRL瘤常表現為溢乳-閉經綜合征,腫瘤大小與患者血清PRL濃度呈正相關,腫瘤越大,PRL水平越高,症狀越明顯。
1、女性PRL瘤
多為微腺瘤,見於20~30歲青年,典型症狀為閉經-乳溢-不育三聯征,繼發閉經多見,約占90%,乳溢是本症主要表現,多為觸摸性泌乳,占50%~90%,性功能障礙約占60%,主訴性欲減退或缺如,性感喪失,性高潮缺如,交媾痛等,其他性腺功能減退的症狀有經期縮短,經量稀少或過多,月經延遲及不孕,此外,因血清降低引起乳腺萎縮,陰毛脫落,外陰萎縮,陰道分泌物減少等症狀,女性青少年患者可發生青春期延遲,生長發育遲緩及原發性閉經,流產者約30%,還有伴隨的代謝障礙表現如肥胖,水鈉瀦留等症群,閉經-不育可由於高泌乳素血症對性功能的抑製作用所致,表現於下丘腦水平,由於它幹擾了正常的雌激素對促性腺激素釋放激素(LRH)分泌的正反饋作用而致LH高峰與排卵,近來有人提出PRL使內源性阿片多肽(EOP)受體的活性增加,EOP影響DA的變化有關,PRL可能增加了正中隆起外柵區DA釋放,從而抑製LRH釋放,降低了垂體-性腺軸功能;還作用於卵巢水平,PRL競爭製抑卵巢受體對促性腺激素的作用,可致黃體功能不足,使孕酮合成障礙和輕度雌激素合成障礙等,從而導致月經紊亂,閉經,排卵停止又可致低雌激素血症,進而引起陰道分泌減少,性交疼痛以及性欲減退等,月經紊亂有人認為與血清PRL水平有關,與腫瘤大小也有關,當其處於微腺瘤(
2、男性PRL瘤
男性泌乳素瘤診斷時一般較大,常向鞍上發展,但相對少見,主要表現性功能減退的症狀,約占83%,可為完全性或部分性,如程度不等的性欲減退,陽痿,男性不育症及精子數目減少,由於症狀進展緩慢且有較大波動,不易引起患者注意,就診時大多較晚,此時影像學檢查證實已多為大腺瘤,神經壓迫症狀較明顯,體格檢查可發現病人胡須稀疏,生長緩慢,陰毛稀少,睾丸鬆軟,男性青少年患者青春期發育及生長發育停止,體態異常和睾丸細小,此外,男性約69%可肥胖。
3、腫瘤壓迫症群
多見於大的或晚期PRL瘤及其他類型垂體腺瘤,下丘腦及鞍旁腫瘤因瘤體巨大向鞍上擴展而阻斷PIF引起高PRL血症者,最常見的局部壓迫症狀是頭痛和視覺異常,頭痛的原因多為大腺瘤引起的顱內壓增高,可伴惡心,嘔吐,男性PRL瘤患者頭痛發生率較女性患者高,約為63%,有些PRL微腺瘤雖然占位病變不明顯,也可出現頭痛(50%),其原因尚不清楚。
4、骨質疏鬆
PRL瘤患者長期高PRL血症可致骨質疏鬆,於1980年由Kibanki等首次報道,本症有時可為首診症狀,男性患者在糾正高PRL血症及性腺功能恢複正常後,橈骨幹骨密度增加而椎骨骨密度無明顯改變;PRL水平正常而性腺功能未能恢複者骨密度不增加,Schlechte等的研究表明,PRL病病人經手術治療後,即使血中PRL水平恢複正常,骨密度仍低於正常對照,提示血清PRL水平增高對促進骨質丟失發揮一定的作用。
5、急性垂體卒中
某些生長較快的PRL瘤,也可發生瘤內出血,出現急性垂體卒中,表現為突發劇烈頭痛,惡心,嘔吐及視力急劇下降等腦神經壓迫症狀,甚至出現昏迷和眼球突出,需緊急搶救,搶救成功後患者多出現垂體功能減退症。
催乳素瘤主要由於垂體PRL分泌細胞存在內部缺陷,同時下丘腦調節垂體PRL細胞功能紊亂促進了該病的產生因此對該疾病的預防應該注意垂體PRL分泌細胞和下丘腦調節細胞的保護
1、凡有臨床症狀的病人應該用藥物治療,糾正高泌乳素血症,抑製泌乳,恢複月經,預防可能形成的腺瘤或瘤體增大,預防或減輕骨質疏鬆,應定期隨訪
2、停用引起PRL水平升高的各種藥物
泌乳素瘤是由垂體泌乳素細胞瘤分泌過量泌乳素(PRL)引起的下丘腦-垂體疾病中常見的一種疾病,本病一般需要做下麵的檢查:
1、基礎PRL測定
血PRL基礎濃度一般小於20μg/L,血清標本抽取時間並無嚴格限製,一般隻要不在睡醒前高峰分泌時間即可,也無需禁食,為排除脈衝分泌或靜脈穿刺的影響,應多次重複采取血樣,最好的方法是留置靜脈導管,病人休息2h後采血,多次抽取標本,每次間隔時間約20min,共約6次左右取其平均值(消除脈衝式分泌的影響)。
2、PRL動態試驗
(1)TRH興奮試驗
在基礎狀態下靜注入工合成的TRH 200~400μg(用生理鹽水2ml稀釋),於注射前30,0min及注射後15,30,60,120及180min分別抽血測血清PRL,正常人及非PRL瘤的高PRL血症患者峰值多出現在注射後30min,峰值/基值大於2,PRL瘤者峰值延遲,峰值/基值<1.5。
(2)氯丙嗪(或甲氧氯普胺)興奮試驗
基礎狀態下肌注或口服氯丙嗪30mg或甲氧氯普胺(胃複安)10mg,分別於給藥前30及0 min,給藥後60,90,120及180min抽取血標本測PRL,正常人及非PRL瘤性高PRL血症患者的峰值在1~2h,峰值/基值大於3,PRL瘤無明顯峰值出現或峰值延遲,但峰值/基值<1.5。
(3)左旋多巴(L-dopa)抑製試驗
基礎狀態下口服左旋多巴(L-dopa)0.5g,分別於服藥前30及0min,服藥後60,120,180min,6h抽血標本測PRL,正常人服藥後1~3h PRL水平抑製到4μg/L以下或抑製率大於50%,PRL瘤則不被抑製。
(4)溴隱亭抑製試驗
服藥當天早8點(空腹)抽血測PRL水平,夜間10~11點口服溴隱亭2.5mg,次晨8點(空腹)再抽取血標本測PRL水平,抑製率大於50%者支持非腫瘤性高PRL血症診斷;抑製率小於50%者符合垂體腫瘤性高PRL血症,正常人的抑製率也大於50%,Nakasu等曾報道1例PRL瘤患者在作溴隱亭抑製試驗時,首次服藥(2.5mg)3.5h後出現休克,這種情況雖極罕見,但服溴隱亭前須注意檢查心血管功能。
3、其他激素測定
CT掃描有其局限性,對鞍內微腺瘤假陽性和假陰性仍然較高,Swartz等報道,正常生育年齡女性垂體上緣也可以有隆起,密度不均勻和局部低密度區,有報道手術證實為微腺瘤的病例,CT檢出率是85%。
MRI檢查:MRI檢查比CT掃描更靈敏,更具有特異性,MRI在診斷下丘腦-垂體疾病尤其是垂體瘤時優於CT,雖然MRI和高分辨率CT(冠狀位多薄層矢狀重建掃描)可發現直徑小於3mm的微小腺瘤,但MRI可更好地觀察垂體瘤內部結構及其與周圍組織的關係,了解病變是否侵犯視交叉,頸靜脈竇,蝶竇以及侵犯程度,對纖細的垂體柄是否斷裂或被占位病灶壓迫等細微變化的觀察效果也優於CT。
放射性核素檢查 用111In-pentertreotide行垂體瘤顯像,在生長激素分泌瘤及無功能大腺瘤較滿意,對PRL瘤,尤其是微腺瘤及手術後殘餘瘤顯像的價值有待進一步研究。
我們都知道,合理的飲食是疾病康複的關鍵,對於催乳素瘤患者來說也不例外,為了幫助患者能夠更快的康複,接下來為大家介紹一下本病的飲食原則。
1、合理安排飲食。在每天的飲食中植物性食物,如蔬菜、水果、穀類和豆類應占2/3以上。
2、控製體重,避免過輕或過重。在成年後體重增幅不應超過5千克。用體質數(BMI)公式來衡量。公式:BMI=體重(kg)/(身高(m)x身高(m))。BMI小於20,體重不足;BMI為20~25,理想體重;BMI為25~30,輕微超重;BMI大於30,嚴重超重。
3、堅持體育鍛煉。如果工作時很少活動或僅有輕度活動,每天應有約1小時的快走或類似的運動量。每星期至少還要進行1小時出汗的劇烈活動。
4、多吃蔬菜、水果。每天應吃400~800克果蔬,綠葉蔬菜、胡蘿卜、土豆和柑橘類水果防癌作用最強。每天要吃五種以上果蔬,且常年堅持,才有持續防癌作用。
5、每天吃600~800克各種穀物、豆類、植物類根莖,加工越少的食物越好。少吃精製糖。
6、食品中的添加劑、汙染物及殘留物的水平低於國家規定的限量即是安全的,但亂用或使用不當可能影響健康。
7、不吃燒焦的食物、直接在火上燒烤的魚和肉或醃肉、熏肉隻能偶爾食用。
8、對於飲食基本遵循以上建議的人來說,一般不必食用營養補充劑,營養補充劑對減少癌症的危險可能沒什麼幫助。
9、常吃海帶,海帶中藥名“昆布”。有報道海帶可以預防乳腺癌和甲狀腺腫瘤。海帶富含碘。海帶中的海藻酸鈉與具致癌作用的鍶、鎘有很強的結合能力,並將它們排出體外。海帶可選擇性殺滅或抑製腸道內能夠產生致癌物的細菌,所含的纖維還能促進膽汁酸和膽固醇的排出。海帶提取物對各種癌細胞有直接抑製-作用。此外,海帶還具有降低膽固醇,預防血管硬化、冠心病、高血壓和肥胖症的作用。海帶中的昆布素具有清除血脂的作用,而海帶氨酸則有降壓作用。海帶含有豐富的鈣、磷、鐵及各種維生素,是很好的營養保健品。
迄今為止,催乳素瘤的治療方法主要有3種:手術治療、藥物治療和放射治療。治療方法的選擇主要依據垂體腫瘤的類型而定,一般而言,PRL瘤首選藥物治療,溴隱亭已廣泛用於大多數PRL瘤患者,並取得相當滿意的療效。經蝶竇選擇性垂體瘤摘除術療效可靠,主要用於對藥物治療不敏感及壓迫症狀嚴重者。垂體放射治療的療效差,易造成垂體功能減退,通常僅作為輔助治療手段。有些病例需要用兩種或以上的治療方法才能取得較好的療效。下麵向大家主要介紹一下藥物療法。
1、溴隱亭
①作用機製
溴隱亭是一種非激素的半人工合成的麥角生物堿衍生物(2-溴-α-麥角隱亭甲磺酸鹽)。在受體部位模仿多巴胺的作用。它優先激活D2受體,但在DL和D2位置也有活性,可在體內許多部位興奮多巴胺受體,由此會產生一定不良反應。它可與正常或腺瘤PRL細胞上多巴胺D2受體結合,產生多巴胺一樣的生理作用,抑製PRL的合成和分泌其一是直接興奮垂體PRL分泌細胞上的多巴胺受體,其二是間接興奮下丘腦的多巴胺受體而增加PIF的釋放,從而用來治療由高PRL血症引起的性功能減退、閉經、不育、PRL瘤以及產後泌乳的抑製和一些乳房病變。此外,溴隱亭使多巴胺不足引起的LH增高恢複正常,使增高的GH水平下降。它對大多數PRL瘤患者有效,能降低血清PRL,使腫瘤縮小,從而消除視野缺損和腦神經壓迫等症狀、恢複被抑製的性腺功能。
溴隱亭不僅能抑製PRL細胞合成PRL,還可抑製其DNA的合成、PRL細胞的增殖及腫瘤的生長,這是通過抑製PRL mRNA轉錄和PRL合成實現的。在治療的開始6周內,腫瘤細胞的胞吐現象減少,細胞質內PRL分泌顆粒增加,隨後減少,粗麵內質網和高爾基體恢複正常,胞漿容積減少。治療6個月後,腫瘤細胞凋亡、腫瘤組織可見巨噬細胞浸潤、細胞間基質和膠原纖維增多。如在治療早期停藥則腫瘤可重新生長、PRL分泌顆粒增加。但長期治療後停藥,一般較少出現腫瘤複發。腫瘤縮小程度與血清PRL水平下降程度並不平行。
②用量及用法
溴隱亭在胃腸道內吸收率為25%~30%,並與口服劑量及血漿PRL峰值水平有線性關係。單次口服2.5mg,3h血清藥物濃度達到峰值,7h後降到最低點,11~14h後很難測到。溴隱亭的首過效應強,吸收的劑量僅有6.5%不被肝髒代謝。
溴隱亭的一般治療劑量為2.5mg,2~3次/d,少數需要更大劑量。有效治療劑量與腫瘤大小及PRL水平無關。2.5mg的溴隱亭可抑製PRL水平14h,在有些患者其生物活性可維持在24h之久。大多數患者對溴隱亭的耐受性好。常見的副反應是惡心和體位性低血壓,偶爾伴有嘔吐。體位性低血壓多在治療開始時出現。與食物同服或開始時服1.25mg/d,並在隨後的7~14 天內逐漸增加劑量至2.5mg,2~3次/d,可避免或減輕副作用。
陰道放置溴隱亭片可取得和口服相似的療效。前者血循環中溴隱亭水平上升緩慢但最終峰值較高。單次陰道給藥,藥效可持續24h之久,且胃腸道反應較小。每天隻需留置2.5mg。溴隱亭-LAR(parlodel-LAR)是一種長效的注射用溴隱亭製劑,5h內血中溴隱亭達到峰值,副反應很少,12~14h內血清PRL水平降至基礎值的10%~20%,並能維持2~6周,腫瘤也很快縮小。但用量過大時,要注意副作用的發生。
③療效及監測
不同患者對溴隱亭治療的反應程度不一,這與腺瘤細胞表麵多巴胺受體數目和受體親和力有關。多巴胺受體數目越多,溴隱亭治療的效果越好。療效差異與藥物劑量無關,因為即使是單次給予2.5mg的溴隱亭,反應程度也不盡相同。
溴隱亭可使80%~90%的PRL微腺瘤患者恢複正常的PRL水平,60%~75%的大腺瘤患者用溴隱亭治療後不僅PRL水平恢複正常,並且腫瘤縮小程度在50%以上。如果PRL水平有顯著下降,即使未完全恢複正常水平,也能使月經恢複正常並恢複正常排卵功能。對溴隱亭敏感的患者長期藥物治療可使其PRL水平進一步下降。此外,藥物治療PRL顯著增高的PRL瘤患者,其恢複正常PRL水平的速度要比PRL水平增高不顯著者慢得多。
長期溴隱亭治療可引起腫瘤血管周圍纖維化。長期治療微PRL瘤不影響以後手術治療的效果;對於PRL大腺瘤患者長期的溴隱亭治療(療程大於6~12周)可以因纖維化形成而減少以後手術完全切除腫瘤的機會,而且取得療效後如立即停藥可導致腫瘤重新增大,因此大腺瘤患者停藥必須慎重。可以逐漸減量並嚴密觀察血PRL,如每月2.5mg(或更小)時PRL不再增加或腫瘤不再增大時,可考慮做停藥處理。
④副作用
少見的副作用有指(趾)端血管痙攣、鼻腔充血、頭痛、疲倦、腹痛、便秘等,一般在服藥後1~2個月內發生。此外還可引起如幻聽、幻覺、情緒變化等精神症狀,停藥72h後症狀可緩解。有報道溴隱亭可使原有精神分裂症患者的症狀加重,其他潛在的副作用有白細胞減少、血小板減小、肝炎、水腫、心肌梗死及室上性心動過速等。腫瘤縮小後可偶爾發生腦脊液鼻漏。
2、卡麥角林
卡麥角林(cabergoline)對D2受體有高度選擇性和親和力,從垂體組織中清除緩慢,經腸肝循環的藥物量大,故其作用持續時間長,半衰期62~115h,每周服藥1~3次,副作用比溴隱亭小,耐受性優於溴隱亭。歐洲一項多中心協作研究包括459例女性高泌乳素血症患者但不包括PRL大腺瘤,結果顯示卡麥角林治療組(0.5~1.0mg,每周2次口服)使83%患者PRL恢複正常水平,而溴隱亭組(2.5~5mg,每天兩次口服)為59%;恢複排卵性月經分別為72%和52%;因不能耐受副反應而停止治療的分別為3%和12%,這表明卡麥角林在治療婦女高PRL血症上比溴隱亭的療效及耐受性要好。Colao等對23例大PRL腺瘤患者予每周0.5~1.0mg的小劑量卡麥角林治療,52%的患者腫瘤縮小程度>50%,39%的縮小程度為25%~50%,9%的縮小程度25%。另有文獻報道,卡麥角林可使73%的大腺瘤患者PRL水平恢複正常,腫瘤縮小。此外,對溴隱亭抵抗的患者改用卡麥角林治療也可能有效。
3、其他藥物
①培高利特
主要用於治療Parkinson病,療效長(藥物可持續24h),是多巴胺D2受體選擇性的人工合成的麥角生物堿衍生物。它與溴隱亭療效相當,每天劑量為50~150μg,每天服藥1次,從小劑量開始逐漸增量。不良反應與溴隱亭相似,部分對溴隱亭抵抗的患者對培高利特也不敏感。
②喹高利特
喹高利特是人工合成的非麥角類多巴胺受體激動劑,選擇性作用於D2受體。由於其半衰期長達17h,每天隻需服藥1次,每天劑量為0.1~0.5mg。療效類似於溴隱亭和培高利特。部分患者對喹高利特(諾果寧)的耐受性優於溴隱亭。約50%對溴隱亭抵抗的患者改用喹高利特(諾果寧)治療有效。