多發性骨髓瘤(MM)病因尚未完全闡明,可能與遺傳因素、病毒感染、電離輻射、慢性抗原刺激等因素有關。近年研究發現,C-myc基因重組,部分有高水平的H-ras基因蛋白產物,淋巴因子特別是白介素-6分泌的調節異常,與MM發病有關。MM引起腎損害的相關因素有:
1、大量輕鏈蛋白引起腎小管損害,骨髓瘤細胞產生大量異常單克隆免疫球蛋白,其中的免疫球蛋白輕鏈因分子量大,能從腎小球濾過,大量進入腎小管,遠遠超過腎小管最大重吸收率,過多的輕鏈蛋白從尿中排出,稱為溢出性蛋白尿。MMN的最大特征是腎小管內存在大量輕鏈免疫球蛋白,形成特殊的管型,引起腎小管內管型阻塞,另外也可引起腎小管的損害。
2、高鈣性腎病骨瘤細胞除了分泌單克隆免疫球蛋白外,還分泌大量破骨細胞活化因子,其刺激破骨細胞,產生局限性骨質溶解,使鈣進入血液增多。此外,骨髓瘤病灶病變部位有成骨細胞活化受抑。上述因素都可導致高鈣血症、高尿鈣,引起腎組織和腎功能損害。高血鈣和高尿鈣促進鈣鹽在腎小管、間質沉著,引起腎鈣沉積病。廣泛的鈣質沉積,導致腎濃縮功能減退。高濃度鈣鹽在腎小管內與BJP聚合成管型或形成結石,進一步損傷腎小管功能。因此,高鈣血症和輕鏈蛋白被認為是MMN的主要發病因素。
3、尿酸性腎病MM病人由於瘤細胞的破壞,或行化療,核酸分解代謝增強,血尿酸產生過多出現繼發性高尿酸血症。長期高尿酸血症,在低氧、低pH狀態的腎髓質易使尿酸沉積,使小管間質受到損害。此外,尿酸鹽結晶不但損害腎小管上皮細胞,還會阻塞腎小管腔,形成腎內梗阻,發生梗阻性腎病。
4、瘤細胞浸潤骨髓是產生漿細胞的主要器官,故MM原發病變主要在骨髓。除骨髓外,淋巴結、脾髒、消化道、上呼吸道黏膜下淋巴組織同樣也可產生漿細胞,成為原發病灶。除原發病變部位外,瘤細胞也可廣泛浸潤其他組織器官,腎、肺、消化道、心、甲狀腺、睾丸、卵巢、子宮、腎上腺、皮下組織也可受累。瘤細胞浸潤腎實質,可使腎組織受到破壞。一般認為瘤細胞直接浸潤腎組織者較少見。一旦受累腎體積明顯增大。
5、腎澱粉樣變MM時單克隆免疫球蛋白輕鏈與多糖的複合物沉積於組織器官,造成澱粉樣變性,引起相應的臨床表現,如舌肥大、肝脾大、心髒擴大、外周神經病、腎功能損害等。其可致腎澱粉樣變,澱粉樣纖維主要沉積在腎小球基底膜、係膜、腎小管基底膜及間質,最後導致腎功能衰竭。
6、高黏滯血症骨髓瘤細胞分泌大量單克隆免疫球蛋白,使血黏滯度增加,造成腎髒血流動力學和微循環障礙。
7、冷球蛋白血症異常免疫球蛋白具有冷沉澱特點,易聚集在腎小球毛細血管內,導致腎損害。
8、尿路感染MM病人全身抵抗力低下,易伴發尿路感染。造成全身抵抗力降低的原因,一是免疫缺陷,骨髓瘤細胞分泌某些物質,抑製巨噬細胞功能,使其介導的正常免疫球蛋白合成受抑;二是骨髓瘤細胞分泌的異常輕鏈蛋白損害血循壞中粒細胞對細菌的吞噬作用和調理作用。此外,導致尿路感染的局部因素有尿管型和尿酸鹽結晶阻塞腎小管,尿路結石引起梗阻、尿路黏膜局部抵抗力降低等。
多發性骨髓瘤病腎病的常見並發症主要有肺炎、敗血症、泌尿係感染、腎澱粉樣變、腎功能衰竭及腎小管性酸中毒,也可並病理性骨折,本病腎功能損害病人出現慢性腎功能衰竭、高磷酸血症、高鈣血症,高尿酸血症時可形成尿酸結石。
多發性骨髓瘤病腎病一般是多發性骨髓瘤病所致,多發性骨髓瘤病病人在整個病程中遲早會出現腎損害的臨床表現,其中約半數病人以蛋白尿或腎功能不全為最先主訴,而後發生骨髓損害及貧血等症狀,臨床上易誤診或漏診,此類病人常誤診為慢性腎小球腎炎。本病主要臨床表現特點歸結如下:
1、單純蛋白尿型:蛋白尿是骨髓瘤腎病早期的表現,部分病人僅表現為蛋白尿,數年後才出現骨髓瘤的其他症狀或腎功能不全,故易誤診為腎小球腎炎、無症狀性蛋白尿或隱匿型腎炎。有人認為骨髓瘤常有20年左右的無症狀期,稱為骨髓瘤前期,僅有持續性蛋白尿,這些病例很可能是由原發性良性單克隆免疫球蛋白病演變而來。尿蛋白的主要成分為輕鏈蛋白,即本-周蛋白,在尿蛋白盤狀電泳上見到明顯的低分子蛋白帶[在分子量(2.2~4.4)×104D處],當輕鏈蛋白損傷近曲小管後,尿中除輕鏈蛋白外,還出現β2微球蛋白、溶菌酶和白蛋白。待出現較多的中分子蛋白和高分子蛋白,表明病變已累及腎小球,尿蛋白量可多可少,24h尿蛋白從幾克到十多克不等,偶可達20g,國外報告最多者可達70g。
2、腎病綜合征型:此種臨床類型較少見,如出現腎病綜合征典型表現,多數伴有腎澱粉樣變,免疫介導的腎小球病或輕鏈誘發結節性腎小球硬化症。應引起注意的是,病人尿中排出大量單克隆輕鏈蛋白,超過3.5g/d,營養較差使血清白蛋白減低,誤診為原發性腎病綜合征。但這些病人的尿液采用尿蛋白試紙浸漬(dipstick)試驗往往陰性,而用醋酸加熱法或考馬斯亮藍法尿蛋白定性3+~4+,尿蛋白電泳上白蛋白較少而球蛋白顯著增多。
3、腎小管功能不全型:MM病人的腎損害以腎小管最早和最常見,輕鏈蛋白管型阻塞遠端腎小管引起的腎損害,稱為骨髓瘤管型腎病。輕鏈蛋白在近曲小管上皮細胞內分解引起毒性損害者,又稱輕鏈腎病。尿中的輕鏈蛋白主要是κ型,在MM的病程中,繼發的高尿酸血症,高鈣血症及澱粉樣變均可導致腎小管功能不全。臨床上常表現為Fanconi綜合征,可在骨髓瘤症狀出現之前數年發生,其臨床特點為氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸鹽尿、碳酸氫鹽尿及50kD分子量以下的蛋白尿,同時伴有腎小管酸中毒和抗利尿激素對抗性多尿。此外,尚可發生腎性佝僂病,骨質疏鬆及低血鉀,也有單獨以Ⅰ型腎小管酸中毒形式出現。
4、急性腎功能衰:竭在MM病程中約有半數病人突然發生急性腎衰,其發病機製是綜合性的,多非單一因素所致,慢性腎小管損害是其基礎,輕鏈蛋白起重要作用,但急性腎功能衰竭中半數為可逆性,主要的誘發因素為各種原因引起的脫水及血容量不足,如嘔吐、腹瀉或利尿等;原有高尿酸血症,化療後血尿酸急排增高,導致急性尿酸腎病;嚴重感染;使用腎毒性藥物,如氨基苷類抗生素,解熱鎮痛劑和造影劑等。
5、慢性腎功能衰竭:骨髓瘤腎病的後期病人都會出現慢性腎衰,骨髓瘤細胞直接浸潤腎實質,輕鏈蛋白導致的腎小管及腎小球損害、腎澱粉樣變、高尿酸血症、高鈣血症及高黏滯血症等長期對腎組織的損害,最終均可導致腎小管及腎小球功能衰竭,病人出現嚴重貧血、惡心、嘔吐、食欲不振、多尿、夜尿等慢性尿毒症綜合征,本病的腎損害以腎小管間質為主,故在慢性腎衰時常無高血壓,即使有也常不甚嚴重。
多發性骨髓瘤病腎病是由多發性骨髓瘤病引起的,多發性骨髓瘤病屬惡性腫瘤,當骨髓瘤細胞浸潤並引起腎髒病變時,病情常為不可逆轉性,預防的目的是延緩病情發展,延長病人生存期其主要預防措施為積極抗感染治療,加強原發病及對症治療,對有急性腎功能衰竭者,除積極化療和透析外,應同時進行血漿置換療法
多發性骨髓瘤病腎病應該做血液檢查、腎功能檢查、尿液檢查及骨髓檢查等檢查,具體如下:
1、血液檢查
血液檢查如周圍血象及異常球蛋白測定。
2、腎功能檢查
腎功能異常,BUN>10.71mmol/L(30mg/dl),血清Cr>176.8μmol/L(2mg/dl)。
3、尿液檢查
尿液檢查明顯高尿酸血症,可見氨基酸尿,葡萄糖尿,磷酸鹽尿,碳酸氫鹽尿及50kD分子量以下的蛋白尿,病人尿中排出大量單克隆輕鏈蛋白,超過3.5g/d,營養較差使血清白蛋白減低,誤診為原發性腎病綜合征者,尿液采用尿蛋白試紙浸漬(dipstick)試驗往往陰性,而用醋酸加熱法或考馬斯亮藍法尿蛋白定性3+~4+,尿蛋白電泳上白蛋白較少而球蛋白顯著增多。
4、骨髓檢查
骨髓檢查具有特異診斷的意義,在疾病初期,骨髓病變可呈局灶性,結節性分布,一次檢查陰性不能排除本病,宜作多部位穿刺,骨髓有核細胞多呈增生活躍或明顯活躍,當漿細胞在10%以上,伴有形態異常,應考慮骨髓瘤的可能。
5、X線檢查
X線檢查可見彌漫性骨質疏鬆、溶骨破壞及病理性骨折。
多發性骨髓瘤病腎病患者除了一般治療外,還應注意飲食調節。
1、鱉魚骨髓湯:鱉魚1隻(去內髒),豬脊髓150克,生薑3片,加水共煲至爛熟,加鹽調味服食。適用於陰虛虛勞。
2、人參燉烏雞:人參12~15克,烏雞肉250克(去皮骨),生薑3片,放入燉盅內並加清水適量,隔水燉2小時,加鹽調味服食。適用於氣虛虛勞。
3、當歸生薑羊肉湯:當歸30克,羊肉250克,生薑15克,加適量水煮至羊肉爛熟為止,加鹽調味吃肉飲湯。適用於血虛虛勞。
4、熟附生薑炆狗肉:熟附子15~20克,狗肉500-l000克(切塊),生薑15克,蒜頭適量。先用蒜頭、生薑、花生油起鑊,再加水及熟附子,煮2小時至狗肉爛熟,調味分多餐服食。適用於陽虛虛勞。
多發性骨髓瘤病腎病的治療原則應以防治感染和針對腎損害有關因素進行合理治療。
1、保持足夠尿量:本病常存在輕鏈蛋白尿、高黏滯血症、高鈣血症及高尿酸血症。這些都是造成腎損害的主要因素。大量飲水,保持充分的尿量,有利於輕鏈蛋白、尿酸和鈣鹽的排泄,以防腎小管及集合管內管型形成。如遇輕度脫水時更應多飲水,必要時需靜脈補液。在化療或放療期及期後應更多的補充水量。
2、防治尿酸腎病:在高尿酸血症時服用,尤其在化療開始數月內應用,更有價值。堿化尿液可減少尿酸及輕鏈蛋白在腎內沉積和管型形成。
3、防治高鈣血症:高鈣血症本身可引起腎損害,與輕鏈蛋白同時存在時腎毒性增強。血鈣急性增高超過3.2mmol/L(13mg/dl)時就有可能發生高鈣血症危象的危險,病人突發極度乏力、腹絞痛、嗜睡、抽搐及昏迷,甚至心搏驟停。因此,及時糾正血鈣濃度是十分重要的。
充分補充生理鹽水可達到擴張血容量和促進排鈣。靜脈快速輸入等滲鹽水(5~10L/d),同時注入呋塞米(速尿)100~200mg,每小時1次,能有效地降低血清鈣。值得注意的是此時鉀和鎂從尿中排出亦大大增加,易發生低血鉀和低血鎂,應及時補充,通常在等滲鹽水中加鉀20~40mmol/L及鎂0.6~1.2mmol/L。
口服潑尼鬆60~100mg/d,能降低腸道鈣的吸收,增加尿鈣排泄,數天後可使血清鈣明顯降低。磷酸氫鹽對各種原因的高鈣血症都有效,常用0.1mol磷酸氫鹽混合液(含0.08mol磷酸氫二鈉和0.02mol磷酸二氫鈉)500ml靜脈滴注。輕症可口服磷酸鹽3~6g/d。注意血磷超過1.6mmol/L(5mg/dl)者慎用。
血清鈣>3.2mmol/L時,可用光輝黴素(Mithramycin)25μg/kg靜脈注射,1天內可使血清鈣降至正常,並能維持數天;降鈣素(Calcitonin)50~100MRC單位靜脈或肌注,每6小時1次,能較快地使血清鈣降低,但停藥後數小時又出現高鈣血症。此外,前列腺素合成酶抑製劑如吲哚美辛(消炎痛)或阿斯匹林也常用於各種惡性腫瘤並發的高鈣血症,但注意合並有嚴重腎功能不全時不宜使用。
4、抗感染治療:MM患者易發生各種感染,尤其在初次化療後的2個月內,感染率增加4倍。常見的感染部位為呼吸道(肺炎)和泌尿道(腎盂腎炎),易發展為敗血症而致死。使用多價肺炎疫苗及人血丙種球蛋白作為預防措施,往往無效。因此,對這些病人應密切監測,發現隱匿性感染或早期感染征象,采用有效抗生素積極治療。應避免使用腎毒性抗生素,另外應注意采用抗生素預防感染常無益。
5、血液淨化治療:MM病人半數以上會發生急性腎功能衰竭,部分病人可並發頑固性高鈣血症(或危象),這些並發症都應進行透析療法。不論血液透析或腹膜透析均能使病人迅速轉危為安,爭取時間,進行化療。腹膜透析對清除遊離輕鏈蛋白較血液透析有效,故有些學者認為在血液透析之前以做腹膜透析較好。但腹膜透析易並發感染,血液透析發生心血管問題較多,尤其是老年病人。另外,MM並發急性腎功能衰竭患者血液中均存在大量單克隆Ig及其片段(即輕鏈蛋白),而透析療法隻能清除部分輕鏈。因此,為延長病人生命,除外積極化療和透析,應同時進行血漿置換療法。MM發生不可逆腎衰病人是否可行腎移植,主要是取決於病人選擇得當與否。移植前病人MM病情必須完全靜止,如果病變活動,移植腎很快會發生腎功能不全。移植後主要死亡原因仍為感染。多數移植腎能保持腎功能,少數移植腎也有輕鏈蛋白沉積。