一、發病原因
糖尿病患者加速的動脈粥樣硬化性心髒病和心肌病的發生除高血糖之外，主要還與其常合並脂質代謝異常、高血壓發生率增加血液流變學異常及胰島素抵抗或高胰島素血症等有關。
1、脂質代謝異常
(1) 膽固醇(Ch)：
膽固醇升高是動脈粥樣硬化的重要危險因素已為眾多流行病學調查和臨床研究證實。多數臨床研究報告，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者血膽固醇常無明顯變化，但糖尿病如合並糖尿病腎病，常存在高膽固醇血症。多危險幹預治療研究顯示在任何相同的膽固醇水平，糖尿病人群心血管死亡的危險性比非糖尿病患者明顯增高同時，幹預治療亦表明降低血膽固醇水平能夠明顯減少糖尿病人群心血管病的發生和心髒事件的發生。
(2) 甘油三酯(TG)：
高甘油三酯血症是糖尿病患者最常見的脂代謝紊亂，尤其在初發和血糖控製不佳的患者中有關TG水平增高和動脈硬化關係有較多的研究多數認為高甘油三酯與動脈硬化的發生肯定有關。一致的觀點是如果TG增高伴高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)下降肯定是心血管疾病危險因素，在糖尿病患者中，單純血清高TG血症亦預示心血管疾病發生的危險性增加另外糖尿病患者TG增高可增加細小低密度脂蛋白(IDL)分子的比例而促進動脈硬化的發生。
(3) 極低密度脂蛋白(VLDL)：
糖尿病患者常表現為VLDL增高。VLDL主要在肝髒合成，少量在腸黏膜合成，其所含成分以內源性TG為主，血漿中的TG主要來自VLDL，因此，VLDL的生成和清除速度是決定血中TG濃度的主要因素。糖尿病時，由於胰島素絕對或相對不足，肝髒合成VLDL的速度明顯大於其清除和分解速度，同時由於脂蛋白酯酶的活性下降，甘油三酯的分解緩慢，使富含TG的VLDL和乳糜微粒分解代謝受阻，造成VLDL在血中濃度升高。
(4) 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)：
糖尿病患者常有LDL-C增高，尤其是非酶糖化和氧化修飾的LDL-C水平增高，明顯增高其對血管內皮細胞和平滑肌的毒性作用。LDL係VLDL的降解產物，主要含內源性膽固醇，約占50%膽固醇通過膽固醇轉酰酶的作用，在血漿中被酯化，酯化後的膽固醇多數儲存在LDL顆粒中LDL被肝外組織細胞攝取，成為細胞膜膽固醇的主要來源肝外細胞膜上有識別LDL的ApoB受體，LDL與該受體特異性結合後向細胞內轉移並在細胞內分解代謝，成為全身組織細胞膽固醇的主要來源，這亦是LDL分解代謝的主要途徑。在持續高血糖狀態，LDL的氧化和糖化修飾可損害肝細胞LDL受體對它的識別或降低它與組織細胞受體的親和力，導致LDL的清除減少，並優先被巨噬細胞LDL受體識別、攝取和降解，從而導致膽固醇酯在巨噬細胞內堆積使其轉化為泡沫細胞，促進動脈粥樣硬化發生;另外，LDL的糖化可導致LDL易被進一步氧化修飾。相反，HDL的糖化可升高其清除速度，使其半衰期縮短。
(5) 高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)：
糖尿病患者常見HDL-C降低。已證實HDL-C具有抗動脈硬化的作用並發現其抗動脈硬化的作用主要與HDL-2亞型有關，而HDL-3變化很小。糖尿病患者HDL減少亦主要與HDL-2亞型下降有關。HDL主要含蛋白質，約占45%，其次為膽固醇和磷脂，各約占25%。血漿中HDL能與肝外組織的細胞膜結合，並同時攝取膽固醇，繼而在膽固醇轉酰酶及Apo AⅠ的作用下，促使膽固醇由遊離狀態轉變為膽固醇酯，新生的HDL盤狀物可轉變為HDL-3，然後在VLDL參與下，經脂蛋白酯酶的作用，VLDL表麵成分和膽固醇轉移到HDL-3上去，使其轉變為HDL-2糖尿病患者HDL降低可能與胰島素量不足或胰島素作用受損，脂蛋白酯酶活性降低使HDL-2合成減少及肝酯酶活性升高使HDL-2分解加速，加之HDL的糖化修飾使其清除速度增加有關。由於糖尿病患者常伴高TG血症，HDL顆粒中TG含量增高，TG部分取代了HDL顆粒中膽固醇的酯化部位因而使HDL顆粒從周圍組織轉運膽固醇的能力進一步降低，使周圍組織細胞如動脈血管壁內膽固醇堆積，促進動脈粥樣硬化的發生(膽固醇逆向轉運的關鍵是細胞內遊離膽固醇被HDL顆粒攝取後必須被酯化才能與VLDL等顆粒進行交換)。
(6) 脂蛋白α[LP(α)]：
LP(α)是一大分子糖蛋白，由脂質碳水化合物、ApoA和ApoB組成，由肝髒合成的一種富含TG的微粒代謝而來。ApoA和ApoB100兩者由二硫鍵相
連。Apo(α)和LP(α)的濃度均由遺傳基因控製。LP(α)的生理功能尚不十分清楚，但與動脈硬化的發生密切相關有關糖尿病患者中LP(α)的報道結果尚不一致。一般認為：LP(α)在1型糖尿病和2型糖尿病患者中可能升高，尤其在伴糖尿病腎病的患者中;在合並心血管疾病的2型糖尿病患者中，LP(α)水平升高;LP(α)水平與糖尿病患者的代謝控製一般無關。
比較一致的觀點認為：糖尿病伴高膽固醇血症和LDL增高是肯定的心血管疾病的危險因素，但在糖尿病患者中，尤其是2型糖尿病患者，血清TG升高和HDL-C降低更為常見，血清TG增高伴HDL-C下降亦是心血管疾病的肯定危險因素;不少流行病學研究表明，單純血清TG增高亦預示心血管疾病發生的危險性顯著增加，有學者認為糖尿病患者TG增高與心血管疾病的危險性較膽固醇增高更為密切，特別是在肥胖的2型糖尿病患者中。由於TG的增高導致HDL和LDL量與質的改變(HDL-TG升高、HDL-C下降和LDL-TG升高)，更加劇了動脈硬化的發生。
2、血液流變學異常
(1)血小板功能亢進：
研究證實與非糖尿病患者相比，糖尿病患者血小板聚集性原發性增強血小板合成釋放α-顆粒內容物(血栓球蛋白、血小板第四因子和血小板衍生生長因子)增加;對血小板激動劑如ADP、膠原蛋白花生四烯酸血小板活化因子及凝血酶的敏感性增強;血小板活化升高血栓素A2的合成和釋放，加劇血小板的聚集在被ADP等激活時，血小板表麵可表達糖蛋白Ⅱb-Ⅲa複合物，它可與纖維蛋白原結合，該過程是原發性血小板聚集的一部分不依賴於花生四烯酸途徑和釋放反應與非糖尿病對照者相比，糖尿病患者的血小板與纖維蛋白原連接增強，這部分可能與血小板表麵血小板糖蛋白Ⅱb-Ⅲa分子數量增加有關
(2) 凝血和纖溶係統功能異常：
抗凝血酶Ⅲ和絲氨酸蛋白酶(肝素和硫酸肝素增強其活性)形成複合物並使其失活;蛋白C(被凝血酶-血栓複合物激活後)可使凝血因子Ⅴ和因子Ⅷ失活並刺激組織型纖溶酶原激活物(tPA重要的內源性纖溶係統的調節者)。糖尿病患者抗凝血酶Ⅲ活性降低和獲得性蛋白C的相對缺乏，使糖尿病患者易於形成血栓;由於凝血因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅷ及vonWillebrand因子濃度的增加，使糖尿病患者接觸活化增強(內源性凝血途徑)。
纖溶酶原活化劑如tPA啟動纖溶係統，使纖溶酶原轉變為纖溶酶始動血栓的分解，該過程被組織型纖溶酶原激活物抑製物-1(PAI-1以其活性的形式釋放)PAI-2和纖溶酶原抑製劑(α2抗凝血酶和α2巨球蛋白)所阻斷。糖尿病患者tPA水平正常或增高，但因其與PAI-1連接增加，致其活性降低，另一方麵，糖尿病患者PAI-1活性增高，也可能與胰島素抵抗、高脂血症及內皮細胞受損等有關，加之，纖溶酶原的糖化降低其活化的易感性及蛋白C的相對缺乏亦降低tPA的釋放。上述多因素損害糖尿病患者的纖溶係統。
糖尿病患者常伴Lp(α)的增高，臨床觀察發現升高的Lp(α)水平與溶栓治療再灌注失敗有關該作用部分可能與Lp(α)中的Apo(α)與纖溶酶原結構的同源性有關，從而致Lp(α)競爭與內皮細胞的受體結合，抑製纖溶係統。
(3) 紅細胞：
糖尿病患者的紅細胞由於其細胞膜受糖化和脂質過氧化等因素的影響，紅細胞脆性增加，盤性變性能力降低，表現在高切變速度下的全血黏度增高，以致不易通過毛細血管，有利於微血栓形成。
3、胰島素抵抗和(或)高胰島素血症
糖尿病患者，尤其是2型糖尿病患者，常存在不同程度的胰島素抵抗和(或)高胰島素血症(胰島素抵抗所致的代償高胰島素血症或因不適當治療所致)。流行病學調查和臨床研究提示胰島素抵抗和高胰島素血症與動脈硬化性疾病發生的危險性增加密切相關，但確切的機製不明，持久的高胰島素血症可能通過以下途徑發揮作用：① 刺激動脈壁平滑肌和內皮細胞增生並使血管腔變窄;② 增加肝髒VLDL產生，促進動脈壁脂質沉積;③ 刺激內皮細胞等合成和釋放PAI-1，損害機體的纖溶係統，促進血栓形成;④ 通過多種機製升高血壓(如促進腎小管上皮細胞重吸收鈉和內皮細胞合成分泌內皮素等);⑤ 增加機體交感神經的興奮性，兒茶酚胺類物質分泌增加增加心排出量和收縮血管;影響跨膜離子轉運，使細胞內鈉離子和鈣離子濃度升高，從而提高小動脈平滑肌對血管加壓物質的反應性;另外，刺激動脈壁血管平滑肌增生肥厚，使小血管腔狹窄，外周阻力增加等。上述作用均可能加速動脈硬化的發生和進展。一些臨床研究報告，糖尿病患者常存在明顯的高胰島素原血症，胰島素原致動脈粥樣硬化的危險性顯著高於胰島素。
4、低度血管炎症
IGT、糖尿病或IR狀態時，常存在低度的血管炎症反應。研究顯示炎症與AS有關並參與AS斑塊和血栓的形成和發展當機體在大血管疾病危險因子(如高胰島素或胰島素原血症、高血壓、高血脂和吸煙等)的作用下，可出現內皮細胞功能異常各種黏附分子、炎症趨化因子表達增加，吸引炎症細胞，主要是單核細胞和T淋巴細胞向動脈內膜黏附和遷移，進入血管壁後，單核細胞在細胞因子的作用下分化為巨噬細胞，後者可攝取經氧化修飾的低密度脂蛋白而轉化為泡沫細胞，泡沫細胞可凋亡、壞死而釋放脂質形成細胞外脂核。當脂核較圓大時，纖維帽變薄，巨噬細胞為主時，一些細胞因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6、幹擾素和基質金屬蛋白酶等參與炎症和分解作用可導致動脈粥樣硬化斑塊糜爛或破裂，繼而有血小板活化和血栓形成，造成血管狹窄或閉塞，臨床表現為心腦血管事件C反應蛋白(CRF)是炎症的標誌物，同時其本身也直接參與了動脈粥樣斑塊和血栓的形成。CRF見於粥樣斑塊內可誘導補體激活，招募單核細胞，誘導其產生組織因子，阻滯內皮細胞對血管活性物質的反應性，削弱內皮型-氧化氮合酶(eNOS)和NO的產生，誘導PAI-1mRNA表達和PAI-1產生，促使LDL-C氧化和巨噬細胞攝取oxLDL等。其他炎症標誌物還有纖維蛋白原凝血因子Ⅷ和PAI-1等，它們同時也參與了AS的形成。
5、高血糖
高血壓和糖尿病是動脈硬化性疾病的獨立危險因素，來自Framinghan的研究報告，兩個或兩個以上危險因素同時存在升高動脈硬化事件的危險性呈相乘而不是相加形式。無論收縮壓和舒張壓升高，均影響壽命平均動脈壓每增加10mmHg，心血管病的危險性就增加40%。臨床薈萃分析提示，若血壓從115/75mmHg開始，收縮壓每增加20mmHg，舒張壓每增加10mmHg，心血管事件就成倍增加，中國未治療的高血壓患者中，70%～80%死於腦血管病10%～15%死於冠心病，5%～10%死於腎衰。
6、高血壓
大量的動物實驗和臨床研究提示糖尿病慢性並發症(如糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病及神經病變)的發生率、嚴重性及進展速度與高血糖的存在相關，多中心前瞻性有關“糖尿病控製和並發症試驗”(DCCT)的臨床研究證實，研究入選患者1441例(1型糖尿病)，平均隨訪6.5年，與常規治療組(HbAlc<9.1%)相比，血糖強化治療(HbAlc7.2%)組，糖尿病視網膜病變、周圍神經病變及糖尿病腎病的發生率和進展速度不同程度地被明顯降低;最近，來自聯合王國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)組的為期11年的前瞻性研究報告進一步證實強化血糖控製(應用胰島素、磺酰脲類或雙胍類等)同樣可明顯降低2型糖尿病患者微血管並發症。上述研究結果強烈提示高血糖是糖尿病慢性並發症的一種重要危險因素，高血糖可能通過多種機製發揮其病理生理作用，主要可能有以下幾個代謝途徑。
二、發病機製
糖尿病性心髒病的發病機製尚未完全闡明，但從糖尿病代謝紊亂、病理生理、無創傷性心功能檢查以及病理解剖資料等發現，認為糖尿病性心髒病的發生主要與以下因素密切相關：
1、大血管病變
糖尿病大血管病變是動脈粥樣硬化發展加速形成的，它是糖尿病病人心肌梗死、中風、肢端壞疽發生增加的原因。糖尿病病人動脈硬化加速形成及心肌梗死發生率增加的確切原因還不清楚，血管壁血小板、某些凝血因子、紅細胞、脂質代謝等因素的異常均被認為起一定作用，此外，吸煙、高血壓等共存的危險因素在疾病發展進程中可能也起了重要作用。脂類、黏多糖等代謝紊亂，特別是血漿LDL、甘油三酯等增高、HDL等降低，常比無此組病變的糖尿病患者或非糖尿病而有此類病變者為重提示糖尿病中脂代謝等紊亂為動脈硬化發病機製中的重要因素。著名的心髒保護研究(heart prevention study，HPS)已證實，給予他汀類藥物嚴格控製血脂(尤其是LDL)的病人組，其心血管事件發生率明顯低於血脂控製不佳組，而糖尿病病人從中獲益更大。2型糖尿病常存在胰島素抵抗繼發的高胰島素血症，過高的胰島素水平會增加腎小管對鈉的瀦留，加重或導致高血壓發生，高胰島素血症也會促進肝髒極低密度脂蛋白(VLDL)生成增多，導致高甘油三酯血症(相繼引起HDL-膽固醇水平下降)，由此產生一係列代謝綜合征(高血糖高胰島素血症、脂代謝紊亂和高血壓伴隨發生)的改變，高胰島素血症亦可刺激內皮和血管平滑肌細胞的增生——通過胰島素對生長因子受體的作用導致動脈粥樣硬化發生;研究發現糖尿病本身以及糖尿病易並發的糖、脂肪代謝紊亂及神經纖維病變等是發生冠狀動脈粥樣硬化性心髒病(CHD)的高危因素在最近發布的成人高膽固醇血症查出、評估及治療第3版報道(ATPⅢ)中已明確提出：建議將無CHD的糖尿病病人提高到相當於CHD危險的高度(即CHD的等危症)來對待。
2、微血管病變
是指由於毛細血管基底膜增厚導致的毛細血管以及毛細血管前小動脈病變心肌微血管病變和心肌代謝紊亂引起心肌廣泛缺血、灶性壞死纖維化稱為糖尿病性心肌病。在BB鼠鏈佐星、四氧嘧啶動物實驗已證明糖尿病心髒病變最早的表現為心肌病變，其機製尚待研究。臨床觀察發現，部分糖尿病病人可以發生嚴重的心力衰竭和充血性心肌病但動脈造影未見冠狀動脈病變，甚至屍檢後也未見冠狀動脈阻塞與心肌梗死，部分病例可見廣泛心肌病變(灶性壞死)，提示可能與心肌內微血管病變有關。微血管病變的發病機製包括多種因素，如血液流變學改變，高灌注，高濾過微血管基膜增厚，血液黏稠度增高，凝血機製異常，微循環障礙以及倍受關注的氧化應激增強和對多種血漿和組織蛋白發生的非酶促糖基化作用，如糖化血紅蛋白(HbA1c)糖化脂蛋白，糖化膠原蛋白，自由基產生增多，最後導致糖基化終產物(AGE)的積聚，組織損傷和缺氧等。微血管病變的發展和進程與血糖控製狀況直接相關，若血糖控製良好，微血管病變的發生可延緩、減輕甚至逆轉。
3、自主神經病變
自主神經病變在病史較長的糖尿病病人中很常見，可影響到多個髒器功能，可出現直立性低血壓安靜狀態下固定的心動過速、心血管係統對Valsalva動作的反應能力下降、胃輕癱、腹瀉(常常在夜間發作)與便秘交替發作膀胱排空困難和陽痿糖尿病病人常發生無痛性心肌梗死，屍檢發現心髒的交感與副交感神經均有不同程度的形態學改變，如神經念珠樣增厚伴嗜銀性增加，神經纖維呈梭形伴有碎裂，數量可減少20%～60%。糖尿病性心髒自主神經病變其主要變化是施萬細胞變性，常伴有神經纖維脫髓鞘及軸突變性，此與糖尿病性周圍神經的病理改變相似。臨床觀察發現，早期為迷走神經功能損害，易出現心動過速後期交感神經亦可累及，形成類似無神經調節的移植心髒，以致發生無痛性心肌梗死、嚴重心律失常，常導致心源性休克、急性心力衰竭甚至猝死
總之，糖尿病病人由於冠狀動脈粥樣硬化、微血管病變、心髒自主神經功能紊亂、心肌代謝異常血液流變學改變和合並存在的高血壓等，可導致心髒的器質性和功能性改變。
三、病理生理
糖尿病性心髒病的病理改變特點如下：
1、心肌毛細血管基底膜增厚達(100～110)*10-9m[一般為(63～95)*10-9m];
2、心肌纖維化，包括間質纖維化血管周圍纖維化和局灶性瘢痕狀纖維化3種;
3、心肌纖維間隙有較多的PAS染色陽性物質沉著和脂質集聚，可影響心肌的順應性;
4、廣泛心肌內小動脈病變，內皮細胞增生變性黏多糖物質在內皮下沉積，管腔變窄;
5、心肌細胞肥大;
6、血液黏稠度增加，紅細胞變形性降低，從而影響組織灌流及氧合作用，也重血液流變學的異常導致心髒病變。
綜上所述，心肌細胞肥大、心肌纖維化和心肌內小動脈病變是糖尿病性心肌病的特征。糖尿病病人心髒中不僅有冠狀動脈粥樣硬化，尚有廣泛的微血管、中小血管病變導致心肌灶性壞死，纖維化，心肌血管壁增厚，有較多脂肪鈣鹽和糖蛋白沉積，使管腔狹窄，心肌供血不足，功能失常。故本病並非單純冠狀動脈粥樣硬化引起。
糖尿病性心髒病的發病機製尚未完全闡明，但從糖尿病代謝紊亂、病理生理、無創傷性心功能檢查以及病理解剖資料等發現，認為本病的早期可能為心血管係自主神經調節失常所引起的功能性紊亂，相繼發生心肌病變，而冠狀動脈粥樣硬化常屬晚期表現。
通過大規模流行病學的調查和研究發現，和同齡對照組相比，糖尿病病人心血管疾病的發病率和病死率較非糖尿病者高2～3倍，且發生心髒病較早，發展較快，病情較重，預後較差。糖尿病患者心肌梗死的發生率要高出3～5倍，有70%以上的糖尿病病人死於心血管係並發症或伴隨症心肌梗死，是2型糖尿病病人的首要致死病因。
