一、發病原因
現已明確，糖尿病腎病的發生、發展是多種因素縮合作用所致。糖代謝紊亂，腎血流動力學異常，多種活性細胞因子以及遺傳因素等在本病的發生中均有重要作用。
二、發病機製
1.發病機製
(1)遺傳：
長期以來，人們在注意到血糖長期失控易並發腎髒病變等各種慢性並發症的同時亦發現以下一些事實，提示可能存在著遺傳因素的影響。
盡管40%～50%的IDDM患者最終可發生明顯的臨床腎病，但仍有半數以上的患者不管血糖控製如何終身不發生腎病，這種異質性不能用代謝調節的差異來解釋，IDDM新病例年發病率在病程20年左右達到最高峰，而病程30年後呈急劇下降態勢。
DN的發生和發展與病程及代謝控製程度缺乏一致性，部分糖尿病病人盡管長期血糖失控從不會發生腎病，而約5%的糖尿病病人在發病短期盡管血糖控製良好，卻發生嚴重的DN。
①ACE基因遺傳多態與DN：
已經明確血管緊張素I轉換酶(ACE)基因第16內含子上一段287bp插入/缺失(I/D)多態與冠心病發病有關，基因型DD是冠心病心肌梗死的獨立風險因子，近年少數研究開始注意ACE基因I/D多態與DN等微血管病變的關係，已經證實ACE基因I/D多態變化可通過影響血管緊張素Ⅱ和血管舒張肽緩激肽而影響係統性和腎內的血管舒縮及血流動力學改變，這可能增加腎灌注壓及GFR，從而促使腎病的發生。
②紅細胞膜Na /Li 逆轉運(SLC)活性：
紅細胞膜上SLC活性增高是原發性高血壓遺傳易感性的標誌，不少研究報道，DN患者紅細胞膜上SLC活性明顯高於不伴腎病的糖尿病患者，Carr等報道IDDM患者於出現腎病以前即發現細胞膜SLC活性增高，還發現SLC活性增高者的腎小球濾過率明顯升高，而腎病早期表現為腎小球濾過率增高，故紅細胞SLC是早期檢測NIDDM患者並發腎病的一個有用指標。
③N-乙酰轉移酶(NAT2)基因：
硫酸肝素蛋白多糖(HS-PG)係腎小球毛細血管基底膜，係膜及血管壁葡萄胺聚糖的主要成分，在維護其結構完整性上起重要作用，NAT2是HS-PG硫酸化的關鍵酶，NAT2有遺傳多態現象，有的對高血糖的反應敏感，活性易受抑製，從而抑製HS-PG的合成，影響腎小球基膜的完整性，易出現蛋白尿，另一些NAT2基因表達的NAT2不易受高血糖等因素的影響，因而不易出現蛋白尿，有報道NAT2基因的點突變可引起乙酰化過程變慢，與IDDM患者的微量白蛋白尿有關聯。
④醛糖還原酶基因：
高血糖導致多元醇活性通路上的第1個關鍵酶為醛糖還原酶(AR)，在相同高血糖條件下，伴高AR活性的糖尿病患者對包括DN在內的慢性並發症易感，Hamado等報道糖尿病患者紅細胞內AR活性變異很大，短期內發生糖尿病微血管並發症的糖尿病患者紅細胞內AR活性明顯高於病程>25年卻不伴明顯糖尿病並發症的患者，AR基因表達水平可部分地影響多元醇產物的生成速率，故推測因AR基因異常而造成AR活性差異可能與DN等微血管病變的發生有一定聯係。
⑤其他遺傳因素：
除以上一些遺傳因素或基因以外，學者們尚對其他一些遺傳因素進行了探索，Ronningen研究114例病程大於15年的IDDM患者的HLA-DR，-DQ基因和胰島素基因，並未發現微量白蛋白尿與HLAⅡ類抗原基因區有任何關聯，亦未見到與胰島素基因多態有關，個別研究報道了膠原(collagen)IVla基因HindⅢ酶切多態與NIDDM伴發腎病菌和視網膜並發症有一定關聯，Mimura在NIDDM中研究紅細胞Na /K -ATPase活力與DN的關係。
發現伴微量白蛋白尿組的紅細胞Na /K -ATPase顯著低於未合並微量白蛋白尿組，近年有人在5例糖尿病伴有肌萎縮，腎病或慢性腎衰患者中發現有線粒體基因5778bp的缺失，並認為這可能是因機體有關組織氧化磷酸化障礙所造成。
DN的遺傳機製並未最後闡明，學者們從各個角度以及從腎髒病變病理生理過程的各個可能環節進行研究，發現了一些遺傳因素，因為糖尿病就其絕大多數而言是多基因，多因子疾病，故其腎髒病變的遺傳問題亦可能是多基因，多因素綜合影響的結果，尋找出主要的影響基因，發現遺傳易感性並加以早期幹預才能進一步改善糖尿病的預後。
(2)生化代謝紊亂：
①多元醇途徑：
近20年來大量的研究證明糖代謝的多元醇途徑激活是糖尿病慢性並發症的重要發病機製之一，醛糖還原酶(AR)和山梨醇脫氫酶組成多元醇的代謝途徑，在此通路中，AR以NADPH作為輔酶，將葡萄糖還原為糖醇-山梨醇，再經山梨醇脫氫酶作用將其氧化。
AR是多元醇通路中的主要限速酶，AR廣泛存在於多種組織和細胞(如肝髒，視網膜，晶體及腎上腺等)，腎髒多種組織細胞如腎小球基膜，係膜細胞，上皮細胞及足細胞等亦擁有豐富的AR，體內通過NADPH/NADP 比例和周圍葡萄糖濃度調節，控製AR活性而影響山梨醇和果糖的產生速度，AR催化反應時需要NADPH提供氫，NADP 對AR活性有抑製作用，高血糖時，NADPH增高>NADP ，AR活性增加，正常情況下，血糖正常時，AR與己糖激酶競爭葡萄糖的代謝，因己糖激酶對葡萄糖的親和力(Km=0.1mmol/L)遠高於AR(Km=70mmol/L)，AR活性抑製，山梨醇生成很少，葡萄糖主要經糖酵解通路代謝，糖尿病高血糖時，己糖激酶趨於飽和，AR活性升高致山梨醇生成增多，糖尿病易損害組織(如晶體，神經，視網膜和腎髒等)的一個共同特點就是其細胞內葡萄糖水平不受胰島素調控，在高血糖時，這些組織細胞內葡萄糖濃度與血糖水平相平行，高血糖致AR活性增高，多元醇代謝通路活化。
多元醇通路活化通過多種機製加速糖尿病慢性並發症的發生：①組織細胞內山梨醇濃度增加，山梨醇是一極性很強的化合物，不能自由進出細胞，於是造成它在細胞內堆積，一方麵造成細胞滲透性水腫，另一方麵破壞細胞結構和功能的完整性，肌醇攝取減少，丟失增加，從而影響磷脂酰肌醇的代謝，肌醇二磷酸轉變成三磷酸肌醇不足，致Na /K -ATPase活性下降，進一步加重細胞代謝和功能的損害，產生病變，②山梨醇途徑活化，NADPH消耗增加，體內還原型穀胱甘肽的生成亦需NADPH提供氫，AR與穀胱甘肽還原酶競爭利用NADPH，一旦NADPH不能滿足需要，還原型穀胱甘肽生成減少，細胞內氧化還原失平衡，機體抗氧化能力降低，自由基清除減少，損害組織和細胞功能;③細胞內增多的山梨醇在山梨醇脫氫酶作用下進一步還原為果糖，組織蛋白果糖化增加危害其功能，動物實驗報道糖尿病動物腎組織ARmRNA表達增加，山梨醇含量明顯高於對照組，肌醇減少和Na /K -ATPase活性下降，而AR抑製藥可預防和糾正上述變化，有作者應用AR抑製藥——Sorbinil治STZ糖尿病大鼠可明顯降低尿蛋白排泄，防止或減輕GBM增厚，目前多數學者認為多元醇通路活化在DN的發生發展中起著相當重要的作用，早期應用AR抑製藥對糖尿病慢性並發症有一定的防治作用，一旦並發症已經發生，組織細胞常已發生不可逆損害，則效果不佳，國內有學者報道一些中藥，如槲皮素及水飛薊賓等亦可抑製AR。
②蛋白質非酶糖化：
葡萄糖分子和蛋白質的非酶促糖化反應已被人們普遍認識，它在糖尿病多種慢性並發症的病因學方麵起相當重要的作用，蛋白質非酶促糖化係糖類(主要為葡萄糖，其他尚有果糖，半乳糖及丙糖等)，醛基與各種蛋白質N端遊離氨基酸或賴氨酸殘基的ε-氨基團間的親核添加聚合過程，亦稱添加反應或Maillard反應，葡萄糖分子先與蛋白質氨基酸形成不穩定的糖化產物(Schiff反應)，其形成速率(K1)=離解速率(K-1)，幾小時就可達到平衡，在早期，蛋白質非酶促糖化量隨血糖升高及蛋白質和葡萄糖接觸時間的延長而增加，血糖恢複正常時可逆轉，但在持續高血糖情況下，早期糖化產物進一步經過緩慢的化學結構重排(一般數周)，形成一種比較穩定的糖-蛋白質產物，即Amadori產物(酮胺化合物)，Amadori產物也是可逆平衡的，一般經過4周達平衡，所形成的Amadori產物大部分再經過脫水和分子重排，形成複雜和生理轉損率低的大分子糖化終末產物(advanced glycation and products AGEs)而堆積在半衰期長的蛋白質(如膠原蛋白，晶體蛋白及彈性蛋白等)及血管壁上，並隨著時間的延長而累積，此時即使有效地糾正高血糖，被糖化的蛋白質亦不能恢複正常。
（3）蛋白質非酶促糖化導致蛋白質理化性質
功能及結構改變，通過多種途徑促進糖尿病慢性並發症發生。
①蛋白質調節功能改變：如血紅蛋白糖化後，致其與2，3-二磷酸甘油結合力下降，氧離曲線左移，組織缺氧，微血管擴張;抗凝血酶Ⅲ糖化後，其抗凝作用降低，致血液呈高凝狀態，AR糖化後，其活性增加，參與多元醇途徑的活化;低密度脂蛋白(LDL)糖化後，與其受體的親和力下降，LDL清除減少，致血漿中LDL濃度升高，滲入血管壁，經巨噬細胞清道夫途徑清除增加，形成泡沫細胞，促進血管並發症發生。
②血管外半衰期長的不可溶性基質蛋白(如血管基質，腎小球基膜，神經髓鞘，晶體蛋白及皮膚膠原蛋白等)可通過AGEs相互交聯，交聯後的蛋白質對蛋白水解酶的降解作用抵抗，清除減少，這可能與血管壁增厚，彈性降低及GBM增厚有關;交聯後基膜本身三維結構變形，分子間的交聯度明顯減少約40%，膜中裂孔增大，通透性增加，蛋白質濾出增加，此外，糖化的蛋白質與基膜中重要的陰離子蛋白聚糖成分硫酸乙酰肝素的親和力降低，清除增加，一方麵損傷基膜的電荷屏障，同時喪失抑製基膜及係膜增生的作用而致基膜及係膜增生，最終血管腔閉塞和係膜區擴張。
③糖化後的血管基質蛋白可通過AGEs捕獲滲出血管外的可溶性血漿蛋白，如富含膽固醇的LDL捕獲增加，致LDL在局部堆積，促進動脈硬化;捕獲免疫球蛋白，如IgG和白蛋白等增加可引致毛細血管基膜進行性增厚和血管閉塞。
④AGEs與特異性AGEs受體結合，引起細胞因子如白細胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)釋放增加，這些細胞因子進一步刺激附近間皮細胞合成和釋放膠原酶及其他細胞外蛋白水解酶，使AGE-蛋白質降解清除，但在長期高血糖狀態下，AGEs在基質蛋白質上不斷堆積，單核巨噬細胞，腎小球係膜細胞及內皮細胞膜上AGEs特異性受體不斷與AGEs結合而釋放大量的細胞因子如IL-1和TNF等，在局部引起一係列代謝變化，如IL-1可使成纖維細胞，平滑肌細胞，係膜細胞及內皮細胞增殖，增加腎小球膠原蛋白合成;TNF與胰島素有協同促生長作用，並增加靶細胞對其他生長因子的反應性和刺激血小板釋放血小板衍生的生長因子等，上述細胞因子尚可損傷內皮細胞及促進多陰離子蛋白多糖降解，致血管壁通透性增加。
⑤最後蛋白質非酶糖化尚可促進自由基產生增加，參與糖尿病氧化應激，此亦加速慢性並發症發生。
蛋白質非酶促糖化通過多種途徑促進糖尿病慢性並發症發生發展，因此良好的血糖控製或應用一些化合物阻斷非酶促糖化過程則可逆轉上述病理過程，最近研究發現氨基胍為一無毒親核肼類化合物，可競爭性抑製AGEs形成，同時亦進一步證實蛋白質非酶促糖化在DN發生發展中起重要作用。
③脂質代謝紊亂：糖尿病患者除主要表現為糖代謝紊亂外，常存在脂質代謝的異常，血膽固醇，TG，LDL及APOB升高，HDL和APOA1水平降低或正常，伴DN時，上述變化更加明顯，脂質代謝異常可損害腎髒，促進腎小球硬化發生發展。
（四）血脂異常損傷腎髒
促進腎小球硬化的可能機製一般認為如下：
①腎小球脂質沉著，滲入腎小球的單核細胞和巨噬細胞吞噬脂質增加，變成泡沫細胞。
②腎組織膽固醇及膽固醇酯含量絕對增加。
③腎內脂肪酸結構改變(必需脂肪酸相對缺乏)，致腎內縮血管活性物質釋放增加，升高腎小球毛細血管內壓。
④高脂血症增加血漿黏度和紅細胞剛性，改變腎小球血液流變學。
⑤最近有關富含膽固醇LDL，尤其是氧化修飾(Ox-LDL)和糖化LDL，在腎小球硬化中的作用受到很大重視，經氧化和糖化修飾的LDL，其代謝途徑發生改變，它似與APOB/APOE受體結合能降低，血漿中LDL清除降解隨之減少，致LDL血濃度升高，結果經單核細胞和巨噬細胞等清道夫途徑清除增加，實驗報道腎小球係膜細胞有LDL，Ox-LDL及糖化LDL受體表達，而且係膜細胞對Ox-LDL及糖化LDL的攝取強於LDL，LDL不僅刺激係膜細胞增殖，同時刺激係膜細胞產生胞外基質及單核細胞趨化因子，直接招致單核巨噬細胞浸潤，通過清道夫途徑吞噬LDL，Ox-LDL及糖化LDL等後變成泡沫細胞，並釋放多種細胞因子和生長因子，如血小板衍生的生長因子CPDGF，IL-1及轉化生長因子(TGF-β)等，促進係膜細胞進一步增殖和合成基質，參與腎小球硬化，糖尿病患者除LDL增高，常伴有Ox-LDL和糖化LDL水平增加。
⑥此外，有報道血糖控製不佳或伴白蛋白尿的IDDM患者，血LP(α)常增高，LP(α)是一大分子糖蛋白，與纖維蛋白溶酶有相似的同源性，能與纖維蛋白溶酶競爭結合纖維蛋白和纖維蛋白原，從而抑製纖溶酶活性，導致凝血和血栓形成，糖尿病患者通過良好的血糖控製可明顯改善脂質代謝異常或使其恢複正常。
(五)腎小球血流動力學改變：
①腎小球血流動力學改變對腎病發生發展的影響：糖尿病患者早期腎小球濾過率(GFR)顯著升高，尤其是新診斷的IDDM患者其GFR可較正常人增高25%～40%;在新診斷的NIDDM患者中亦可見相似現象，近年來大量的動物實驗證實應用血管緊張素轉換酶(ACE)抑製藥，降低腎小球內高壓，改善腎小球血流動力學可明顯防止糖尿病腎小球硬化，有力提示了腎小球血流動力學改變對DN的發生發展具有重要作用，甚至可能是DN的始發因素，現一般認為持續腎小球高濾過，尤其是持續腎小球內高壓，主要通過以下兩方麵對腎小球產生損害作用：①持續腎小球高濾過和腎小球內高壓可損害腎小球毛細血管內皮細胞，致濾過膜通透性增加，血漿大分子物質滲出係膜區增加，而且糖尿病時係膜細胞清除大分子物質的能力降低，致係膜區阻塞，另外，大分子物質在係膜區積聚過多可刺激係膜細胞增殖，促進係膜基質產生增加，以致係膜區擴大，加速腎小球硬化，②持續腎小球毛細血管內高壓可刺激腎小球濾過膜上皮細胞膠原蛋白合成增加，致GBM增厚，同時亦刺激係膜區係膜細胞基質產生增加，最終促進腎小球硬化，腎小球功能喪失，殘存腎小球代償性高濾過，形成惡性循環，最後發生腎功能衰竭。
