橋本甲狀腺炎疾病病因
一、發病原因
CLT的病因尚不清楚。由於有家族聚集現象，常在同一家族的幾代人中發生，並常合並其他的自身免疫性疾病，如惡性貧血、糖尿病、腎上腺功能不全等，故認為CLT是環境因素和遺傳因素共同作用的結果。環境因素的影響主要包括感染和膳食中的碘化物。近年來，較多的研究表明，易感基因在發病中起一定作用。
1 .遺傳因素
CLT由遺傳因素與非遺傳因子相互作用而產生已成為人們的共識。甲狀腺自身抗體的產生與常染色體顯性遺傳有關。在歐洲及北美，CLT患者中HLA-B8及DR3、DR5多見，而日本人則以HLA-B35多見。徐春等用PCR-SSCP檢測30例漢族CLT患者的HLA-DQA1及DQB1位點的等位基因多態性，發現DQA1-0301的頻率明顯高於正常對照，推測可能是中國人發病的易感基因。美國一個研究機構對56個患自身免疫性甲狀腺疾病的高加索人家庭的基因進行了分析，鑒定出6個與自身免疫性甲狀腺疾病相關的基因。其中，位於第6號染色體上的AITD-1基因與Graves病和CLT有關;位於第13號染色體上的CLT-1及第12號染色體上的CLT-2與CLT的發病有關。此後，他們采用全基因組篩選法研究了一個共有27位家庭成員的美籍華人家庭，發現D1IS4191和D9S175與CLT有關，因而認為不同種族之間存在對CLT的不同基因易感性。Tomer等的研究則顯示，決定甲狀腺自身抗體產生的一個重要基因位於染色體2q33上，激活途徑中必不可少的協同刺激因子CTLA-4基因極有可能就是染色體2q33上的甲狀腺抗體基因。
2.免疫學因素
免疫學因素導致甲狀腺受損的機製還不完全清楚。目前多傾向於以下幾種機製：
(1)先天性免疫監視缺陷：導致器官特異的抑製性T淋巴細胞數量和質量異常，T淋巴細胞可直接攻擊甲狀腺濾泡細胞。
(2)體液免疫介導的自身免疫機製：HK細胞可在抗甲狀腺抗體協同下攻擊甲狀腺濾泡細胞，當抗原抗體結合時，其複合物存在於靶細胞靶麵，激活的HK細胞與抗體的Fc片段起反應，而殺傷靶細胞。這種抗體依賴性HK細胞所參與的細胞毒性反應，在CLT中是被甲狀腺球蛋白—甲狀腺球蛋白抗體複合物所激活，具有特異的細胞毒性而殺死甲狀腺濾泡細胞。此外，TPOAb本身就在甲狀腺組織中發揮細胞毒作用。
(3)與補體結合的抗甲狀腺抗體對濾泡細胞的溶解作用。
(4)先有淋巴細胞介導毒性，抗甲狀腺抗體對其起觸發和啟動作用。
(5)CLT患者常同時伴隨其他自身免疫性疾病，如惡性貧血、係統性紅斑狼瘡，類風濕性關節炎，Ⅰ型糖尿病、慢性活動性肝炎等，也證明自身免疫因素的存在。
3.環境因素
感染和膳食中的碘化物是CLT發生的兩個主要環境因素。Wenzel等用western blotting研究CLT患者血清中抗Yersinia細菌抗體時發現，這種抗體出現的頻數明顯高於非自身免疫性甲狀腺疾病患者與正常對照組，說明小腸和結腸感染Yersinia細菌與CLT的發生有關。
在碘缺乏地區或富含碘的地區，CLT的發病率均上升，說明碘在CLT發病中有重要作用。過量時，遺傳易感的動物可發生甲狀腺炎。但如碘在甲狀腺內不耗竭，可阻止發展成嚴重的甲狀腺炎，其機製尚未闡明。Rose等發現，飲食中添加碘，CLT的甲狀腺損害明顯加重，CLT發生率增加。甲狀腺球蛋白碘化後，CLT中T細胞增殖，主要的致病抗原-Tg自身抗原效力增加，全身免疫反應加重，可導致CLT。
4.細胞凋亡
近年來的研究發現，CLT患者的甲狀腺細胞的促凋亡蛋白-Fas表達增加，表明CLT與細胞凋亡有關。Fas蛋白又稱作AOP-1或CD95，是Ⅰ型膜蛋白，屬於神經生長因子(nerve growth factor，NGF)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)家族，由淋巴細胞表達。人的Fas基因位於第10對染色體上。Fas-L蛋白是Fas的配體，為Ⅱ型跨膜蛋白，屬於TNF家族。Fas-L在激活的T細胞和NK細胞中大量表達。Fas-L與Fas的結合可以啟動細胞內一係列信號傳導係統而導致細胞死亡。Fas途徑是CD8介導的細胞毒性的主要機製。有研究表明CLT時的甲狀腺細胞破壞與Fas誘導的細胞凋亡有關。細胞毒性T細胞表達Fas和FasL介導的甲狀腺細胞凋亡，可能是CLT甲狀腺細胞破壞的啟動因素之一。Hammoned等的研究發現，CLT甲狀腺內的細胞凋亡程度和凋亡核較Graves病、多發性結節性甲狀腺腫和正常甲狀腺組織顯著增加。同時，CLT甲狀腺細胞及腺體內浸潤的淋巴細胞表達Fas增強，而Graves病、多發性結節性甲狀腺腫和正常甲狀腺組織無此表現。Dong(2002)等也在21例CLT患者中，發現38.1%的患者有Fas基因突變，除1例外，其他的Fas基因異常均為移碼變異，基因突變導致了細胞質內與凋亡細胞傳導有關的一個區域功能喪失。雖然目前關於Fas和FasL在CLT中的作用仍存在許多爭議，但它們存在於甲狀腺中並且有功能已得到承認。
5.胎兒微嵌合現象
胎兒微嵌合現象是指胎兒的原始細胞移位到母體的組織中，現認為可能與自身免疫性疾病有關。Davis(1999)提出胎兒微嵌合現象可能是CLT的潛在發病因素之一。Klintschar等用PCR技術發現17名CLT患者中有8名有胎兒微嵌合現象，而對照組的25名結節性甲狀腺腫患者中隻有1名有此現象。
6.甲狀腺腫瘤
一般認為，CLT可伴發非霍奇金惡性淋巴瘤。近年許多文獻報道原發性甲狀腺淋巴瘤與CLT關係密切，一個重要原因是由於甲狀腺組織中有大量淋巴細胞浸潤。CLT和甲狀腺乳頭狀癌的關係也有較多報道，Powell等發現，在95%的CLT和80%的甲狀腺乳頭狀癌患者中，可檢測到RET/PTC酪氨酸激酶融合基因和蛋白的表達，說明這兩種疾病可能有共同的發病機製。
二、發病機製
1.病理變化
(1)肉眼觀：典型病例雙側甲狀腺彌漫性腫大，有些病例表現為一葉腺體增大明顯，腺體增大約為正常的2～5倍。表麵光滑或細結節狀。包膜完整、增厚，與周圍組織少有粘連。切麵略隆起，質韌如橡皮，呈明顯或不明顯的分葉狀，灰白或灰黃色，由於膠質含量較少而缺乏光澤，類似增生的淋巴結，無出血、鈣化或壞死。中後期因廣泛纖維化可呈結節狀，質地堅硬，部分病例與周圍組織粘連。
(2)鏡檢：主要的組織學特點為甲狀腺濾泡破壞、萎縮，腔中膠質含量減少，濾泡上皮嗜酸性變(圖1)和間質內淋巴細胞、漿細胞浸潤，並有突出生發中心的淋巴濾泡形成和不同程度的纖維化。
淋巴細胞的浸潤分布於小葉內、濾泡間及小葉周邊較多，小葉間較少。濾泡間的淋巴細胞常形成具有生發中心的淋巴濾泡或彌漫分布，淋巴濾泡主要由小淋巴細胞和生發中心各級轉化的淋巴細胞組成，而彌漫分布的淋巴細胞主要圍繞著退變的上皮，有時見到少量淋巴細胞侵入到濾泡內，分布於上皮細胞與基底膜之間，甚至侵入到濾泡腔內。除有小淋巴細胞外，還可見多少不等的漿細胞、組織細胞、免疫母細胞和多核巨細胞。淋巴組織與甲狀腺組織的比例不等，一般在1/3左右。
甲狀腺濾泡萎縮，濾泡腔內含少量膠質或不含膠質。上皮細胞變性和破壞，基底膜崩解，有些濾泡類膠質減少或缺如，上皮細胞增大，柱狀或立方形，胞漿豐富，嗜酸性，細顆粒狀。細胞核深染，大小不等，退行性變而畸形，這種嗜酸性細胞稱為許特萊細胞(Hürthle cell)。濾泡上皮細胞的嗜酸性變是本病的組織學特點，但對嗜酸性變的形成、功能和意義認識不一，組織學上可見濾泡上皮細胞的代償增生與嗜酸性變存在過渡形式，電鏡下胞漿內線粒體增多，免疫組化證明胞漿內合成甲狀腺球蛋白的酶活性增強，表明嗜酸性變可能由增生的濾泡上皮細胞逐漸演變而成。這種細胞並非橋本甲狀腺炎的特有征象，其他甲狀腺疾病，如甲狀腺萎縮、多結節性甲狀腺腫及甲狀腺腫瘤也可見到。青少年患者細胞嗜酸性變和淋巴濾泡不明顯。偶有巨噬細胞及異物巨細胞在濾泡內。偶爾也可見被覆鱗狀上皮的囊腫，周圍常有大量淋巴細胞浸潤，其形態與鰓裂囊腫非常相似。
2.組織學類型
根據病變中淋巴細胞浸潤與纖維組織增生比例的不同，可分為三種類型：
(1)淋巴樣型：以淋巴細胞浸潤為主，纖維組織增生不明顯，特點為廣泛淋巴細胞取代甲狀腺實質，僅有少數濾泡殘留。退行性變的甲狀腺濾泡也比較少，故甲狀腺的體積多較大而軟，亦表現為甲狀腺功能障礙。此型兒童和青年人多見。
(2)纖維型：結締組織增生為主，由致密結締組織廣泛取代甲狀腺實質，纖維組織繼發玻璃樣變，淋巴細胞浸潤不明顯，濾泡萎縮或鱗化，此型占所有病例的12.5%。此型主要發生於中年人，有甲狀腺功能低下的症狀。
(3)纖維-淋巴樣型：淋巴組織與結締組織均增生。典型的橋本甲狀腺炎鏡下呈彌散性改變，但也有表現為明顯結節狀生長的病例。結節狀的上皮性成分呈增生性改變。橋本甲狀腺炎的另一種形態改變是完全由嗜酸性細胞組成的一個或多個明顯的增生結節，嗜酸性細胞形成濾泡或呈實性排列。
3.電鏡
嗜酸性細胞質內充滿線粒體和溶酶體。嗜酸性細胞不能分泌T3、T4或甲狀腺球蛋白。濾泡腔內膠質明顯減少而紅染，間質可呈不同程度的纖維化。可出現濾泡細胞的鱗狀化生，這種現象在纖維型中尤為明顯。
4.免疫組織化學
橋本甲狀腺炎濾泡細胞的角蛋白尤其是高分子量角蛋白、S-100蛋白、HLA-DR以及N-乙酰-α-D半乳糖胺的免疫組化陽性程度較正常細胞高。
