一 、發病原因
原發性：病因不明，但可以確定與遺傳、免疫、性激素、病毒感染等因素有關。
1、遺傳
HLAB8、DR3基因頻率高，與種族相關。
(1)組織相容性抗原：
在對免疫遺傳的研究測定中，醫學家發現人類白細胞抗原中， HLA — DR3 、 B8 與幹燥綜合征密切相關，且這種相關又因種族的不同而不同。據報道在西歐白人幹燥綜合征中與HLA-B8、DR3、DRW52相關，在希臘則與HLA-DR5相關，在日本則與HLA-DR53相關，我國幹燥綜合征與HLA-DR8相關。男性患者則與DRW52相關。研究發現HLA基因與幹燥綜合征自身抗體的產生和臨床表現也有相關性，如具有HLA-DR3、DQ1/DQ2的幹燥綜合征都具有高滴度的抗SSA、SSB抗體，臨床症狀較重，且都有血管炎的表現。這些均說明某些Ⅱ類HLA基因可能為幹燥綜合征易感性遺傳標記，它們在幹燥綜合征的發病、臨床表現與疾病持續中都起了重要作用。然而在非幹燥綜合征的健康人群中有相當一部分人也具有HLA-DR3或DR8。因此，遺傳的基礎僅是幹燥綜合征病因之一，尚需同時有其他因素參與方能造成幹燥綜合征的發病。
(2)家族史：
幹燥綜合征患者中有姐妹、母女同時患病者，這也提示了本病的病因中有遺傳因素。
2.病毒
如EB病毒、皰疹病毒6型、巨細胞病毒、逆轉錄病毒等。
(1)Epstein-Barr(EB)病毒：
它是一種常見的感染人的皰疹病毒。有激活B細胞高度增殖的性能，表現為高球蛋白血症，可轉變成B淋巴細胞腫瘤。醫學家在原發性幹燥綜 合征患者的涎腺、淚腺、腎髒標本中檢測出 EB病毒及其 DNA 基因，說明在幹燥綜合征患者體內EB病毒處於活躍複製狀態，它不斷激活B細胞增殖、分化，使疾病纏綿延續;另有一些學者從正常人的唾液腺活檢標本中也測到EB病毒的DNA，因此認為以EB病毒作為本病病因是值得懷疑的。
(2)逆轉錄病毒：
屬於逆轉錄病毒的人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者可出現口幹、腮腺腫大等幹燥綜合征樣症狀，且30%的幹燥綜合征患者血清中測到了對HIV成分P24gag蛋白的抗體;在HTLV-1(人T淋巴細胞白血病病毒，為另一種逆轉錄病毒)感染者亦出現幹燥綜合征樣症狀，因此有人認為HIV感染可能是幹燥綜合征的病因。然而HIV患者雖有口、眼幹燥，但血清中不具有抗SSA、SSB抗體，它們與HLA-DR3無關。另外，部分SLE患者血清中也出現抗P24抗體，故不能說明HIV或HTLV-1是幹燥綜合征的直接病因。
3、免疫因素
患者抑製性T細胞減少，及有抗SSA、SSB等抗體。
幹燥綜合征病人體內可檢測出多種自身抗體如抗核抗體、類風濕因子、抗 RNP 抗體、抗 SSA抗體、抗 SSB 抗體及高球蛋白血症，反映了 B 淋巴細胞本身的功能 高度亢進和 T 淋巴細胞抑製功能低下。另外，本病 T 淋巴細胞亞群的變化即抑製性 T 細 胞減少，反映了細胞免疫的異常。
4.性激素
幹燥綜合征患者體內雌激素水平升高，推測與雌激素升高相關。這個病因小兒較少見。
繼發性
繼發於其他自身免疫性疾病，常繼發類風濕性關節炎，紅斑狼瘡，多發性肌炎，結節性動脈炎等。見於口幹、眼幹及其他結締組織病並存的病例。
二 、發病機製
病理機製主要是由於自身免疫的過度應答反應，造成外分泌腺體大量淋巴細胞、漿細胞浸潤，使腺體細胞破壞、功能喪失，從而出現一係列臨床症狀。
1.細胞免疫
(1)淋巴細胞：
①外周血：
淋巴細胞總數及T淋巴細胞CD4 和CD8 亞群的數目、比值在70%～80%的幹燥綜合征患者是正常，但它們的功能可能存在著異常。也有人報道顯示CD8 是減低的。CD8 中有抑製功能的T細胞數目減少，造成B細胞大量增殖。CD5 B標記的淋巴細胞在於燥綜合征中增高達30%～40%(正常人僅為15%～25%)，這種細胞屬分化不良或不完全成熟的細胞，它們自發分泌IgM-RF和抗單鏈DNA抗體(抗SS-DNA抗體)。因此幹燥綜合征周圍血中的T、B淋巴細胞存在著明顯的分化、成熟及功能異常。
②唇腺中：
在唇小涎腺組織間質內可以見到大量淋巴細胞聚集成灶，其中以T細胞為主，T細胞中又以具有活化標記的4B4 /CD45RO 的T輔助細胞占優勢。4B4 細胞是一種被活化後有輔助記憶功能的T細胞。唇腺中大部分的細胞和導管上皮細胞都表達了HLA-DR分子，進一步說明在幹燥綜合征唇腺組織內T、B細胞和導管上皮細胞均被活化。在幹燥綜合征的眼結膜的小淚腺組織中看到了完全相同的變化。
③一定周齡的NZB/NZW小鼠唾液腺導管有大量淋巴細胞浸潤
並出現一係列自身免疫現象，認為這種小鼠存在一種原發的β細胞過度反應，為多克隆性質，直接針對多種自身與非自身抗原決定簇，產生多種自身抗體和免疫複合物，包括對抑製性T細胞抗體的產生，使其功能缺陷，並延續β細胞的過度反應而發病。人類的SS可能有類似的發病機製。已證明人類SS患者小唾液腺中的小淋巴細胞灶，主要由β細胞與漿細胞組成，而較大病變主要中央由T細胞浸潤組成，周邊區為β細胞與漿細胞。T細胞中TH亞群占優勢，病變早期是抗原識別與/或移行至病變區的β細胞與漿細胞引起的組織損傷。其機製可能是抗體依賴細胞介導的淋巴細胞毒反應或產生了細胞毒抗體，通過淋巴細胞趨化因子等使T細胞在病變積聚。
(2)自然殺傷細胞：
自然殺傷細胞是一組體積極大的淋巴細胞。在幹燥綜合征外周血中自然殺傷細胞數目正常，但功能下降，在其外分泌腺體(唇腺)的單核細胞浸潤病灶中缺乏這類細胞。
2.體液免疫
幹燥綜合征患者突出表現是高球蛋白血症和多種自身抗體，反映了其B淋巴細胞功能高度亢進和T淋巴細胞抑製功能的低下。
(1)高球蛋白血症(hyperglobulinemia)：
95%患者的γ球蛋白都有不同程度的增高，大部分呈多克隆狀。免疫球蛋白IgG、IgM、IgA均可增高，其中以IgG增高最多見，IgM或IgA也不少見。也可呈單克隆性增高。少數患者尿中可以出現κ或λ鏈片段。幹燥綜合征的高球蛋白血症較其他結締組織病如係統性紅斑狼瘡和類風濕關節炎更為突出。同時在唇腺的局部組織中B淋巴細胞也具有合成大量免疫球蛋白的功能。
(2)自身抗體：
由於B淋巴細胞多克隆的增殖，因此本病可產生多種自身抗體。
①抗SSA(Ro)抗體和抗SSB(La)抗體：
它們與幹燥綜合征密切相關，也可出現在部分係統性紅斑狼瘡的患者，均屬IgG型。抗SSA抗體識別的抗原為細胞漿內的小RNA(hy5RNA)相連的60kD和52kD的蛋白質成分。這兩種蛋白都屬於核糖核蛋白複合物。對52kD起作用的抗體80%來自幹燥綜合征血清，對60kD起作用的抗體往往來自SLE。約85%幹燥綜合征同時具有對52kD和60kD起反應的抗體。抗SSB抗體識別的為47kD蛋白，它和60kD、52kD蛋白是不同的細胞內成分。凡有抗SSB抗體者都同時有抗SSA抗體。這是因為SSB分子和SSA連接在一起。SSB的RNA可能和多種蛋白相連，包括70kD、SnRNP的A和B/B蛋白、SSA的60kD蛋白。抗SSA、SSB抗體對幹燥綜合征的診斷起了極大的作用。
②類風濕因子(rheumatoid factor，RF)：
RF是具有和IgG-FC段相結合性能的自身抗體，它出現在幹燥綜合征、類風濕關節炎、係統性紅斑狼瘡等多種自身免疫病。在幹燥綜合征中IgM-RF陽性率約占50%，低於RA(70%)，高於SLE(30%)。在我們的幹燥綜合征病例中RF陽性率占90%以上。IgM-RF也可出現於一些腫瘤、感染等非風濕病。在此它隻代表了人體免疫失調，而無特異性。
③其他：
抗心磷脂抗體(ACA)(25%)，抗線粒體抗體(20%)，低滴度的抗雙鏈DNA抗體(抗ds-DNA抗體)(10%)，抗RNP抗體等。
④抗器官抗體：
幹燥綜合征患者還可出現抗腮腺導管抗體、抗甲狀腺抗體、抗胃體細胞抗體等。
(3)免疫複合物：
大約80%的幹燥綜合征有循環免疫複合物，它們是有大量自身抗體和抗原結合形成並因網狀內皮係統清除功能障礙所致。血清冷球蛋白出現，往往代表著有腺體外的損害。
(4)細胞因子：
幹燥綜合征周圍血淋巴細胞分泌的細胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ)和血清內各個細胞因子水平均無明顯異常。另有學者報道了血清中IL-2和TNF-α的水平下降。唇腺上皮細胞及單個核細胞內有IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ的mR-NA表達。提示細胞因子參與了幹燥綜合征局部、唇腺炎的發病過程。
(5)免疫功能異常，
周圍血中的T、B淋巴細胞存在著明顯的分化、成熟、功能的異常。幹燥綜合征的動物模型有胸腺的過早衰退，抑製性T淋巴細胞功能下降，而B淋巴細胞功能亢進出現多種自身抗體，產生免疫損害。人的幹燥綜合征可能有類似發病機製。
3.病理
由於自身免疫的過度應答反應，造成外分泌腺體大量淋巴細胞、漿細胞浸潤及組織細胞增生，取代了腺泡。使腺體細胞破壞、功能喪失，從而出現一係列臨床症狀。
肉眼見腺體彌漫性腫大或呈結節狀包塊，剖麵呈灰白色，彌漫性者腺小葉界限清楚;結節狀包塊者腺小葉界限不清，但仔細觀察仍可辨認。
光鏡見各腺小葉病變程度不一。病變從小葉中心開始，早期在腺泡之間有淋巴細胞浸潤，使腺泡分開。病變嚴重時，小葉內腺泡破壞，而為淋巴細胞、組織細胞所取代，有時可形成淋巴濾泡，但小葉仍保留外形。小葉內導管增生，形成“上皮島”，約有半數出現。小葉內導管增生擴張，有時形成囊腔。有時見大導管擴張，管腔外形不整，有的大導管部分上皮脫落，周圍結締組織水腫。
電鏡下見肌上皮細胞變形收縮，肌微絲溶解。基膜部分明顯增厚，呈絮狀或顆粒狀，可能是免疫複合物在基膜的沉積，排泄管周圍膠原纖維斷裂、溶解，基膜也有不均勻增厚。
(1) 以淚腺
唾液腺病變為主。少數患者可有惡性變。淋巴細胞異常增生，可發展成惡性淋巴瘤;上皮異常增生可發展成癌。有人把唾液腺、淚腺以外組織中出現大量的淋巴細胞浸潤稱之為假性淋巴瘤。
(2)血管炎
由冷球蛋白血症、高球蛋白血症或免疫複合物沉積所致。是本病並發腎小球腎炎、周圍和中樞神經係統病變、皮疹、雷諾現象的病理基礎。
