膜性腎小球腎炎疾病病因
一、發病原因
本病的確切病因尚未明確，臨床按其病因可分為原發性MN和繼發性MN兩大類。前者病因不明，後者因其常伴隨一些自身免疫疾患如係統性紅斑狼瘡、乙型及丙型肝炎的發生，現普遍認為本病存在自身免疫異常。引起膜性腎病的繼發原因有：
1.免疫性疾病係統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、糖尿病、橋本甲狀腺炎、Graves病、混合性結締組織病、舍格倫綜合征、原發性膽汁性肝硬化、強直性脊柱炎和急性感染性多神經炎。
2.感染 乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、麻風、絲蟲病、血吸蟲病和瘧疾。
3.藥物及毒物 有機金，汞，D-青黴胺，卡托普利和丙磺舒。
4.腫瘤 肺癌，結腸癌，乳腺癌和淋巴瘤。
5.其他 結節病、移植腎再發、鐮狀細胞病和血管淋巴樣增生(Kimura病)。但75%的膜性腎病找不到上述原因，即屬於原發性膜性腎病。
二、發病機製
雖然目前對原發性膜性腎病的發病機製了解不多，但多數學者同意免疫損傷是其發病的基本機製。認為膜性腎病是一種針對正常腎小球上皮細胞膜上的抗原成分產生的自體抗體介導的腎小球損害，免疫複合物由上皮細胞膜上脫落到基底膜的上皮細胞形成典型的免疫複合物沉著。沉著的免疫複合物激活補體，在此產生C5b-9。補體膜攻擊複合物引起蛋白尿，病變過程中激活的細胞因子導致基底膜細胞外基質成分改變，引起基底膜增厚，使病變進一步發展。其可能的發病機製有以下幾點：
1.潛在的致病抗原
雖然一些學者報道在膜性腎病患者腎小球上皮下沉積複合物中找到包括DNA、甲狀球蛋白、腫瘤相關抗原、腎小管上皮抗原、乙肝病毒等在內的一係列抗原，但是僅有上述蛋白質的沉著不一定會致病。目前對引起本病腎小球基底膜上皮下免疫複合物沉積的致病抗原、抗體尚未明確。
2.上皮下免疫複合物形成
(1)循環免疫複合物沉著：
Dioxon和Germuth應用小劑量的異性蛋白質(2.5mg/d)每天注射造成了家兔的慢性血清病，其腎髒病變類似膜性腎病，免疫複合物沉積在上皮下，循環中隻發現分子較小的免疫複合物。相反，如果家兔接受異性蛋白的劑量和方法不同，則會出現顆粒較大的免疫複合物，其沉積部位是係膜而非上皮下。Germuth強調膜型腎病循環中的免疫複合物應具備分子量小、帶大量負電荷兩大特點，然而這兩點真正在體內不易同時具備，對循環免疫複合物學說的可靠性仍有懷疑。
(2)非腎性抗原所致的免疫複合物原位形成：
該學說指出病損可由循環性抗體與一種腎小球的非固有抗原發生反應而引起，後者是由於基底膜的某些生化性能和靜電親和力而於事先“植入”到腎小球形成原位免疫複合物，從而損傷腎小球。
(3)腎性抗原所致的免疫複合物原位形成：
此為腎小球局部固有抗原成分與循環抗體反應生成原位免疫複合物。這是20世紀80年代以來一致公認較為可信的學說。
3.補體介導
1980年，Salant、Couser等在被動Heymann腎炎模型中首次提出了補體激活是致病的必備條件。研究證實，膜性腎病的腎小球中找不到炎症細胞浸潤，亦無補體經典激活途徑所產生的C5a等裂解產物。但發現了含有補體成分Csb-9的膜攻擊複合物(C5b-9 mem-brane attack complex，MAC)。
這種膜攻擊複合物(MAC)可插入腎小球上皮細胞膜的磷脂雙層結構，引起細胞膜結構損傷，影響腎小球基底膜的合成、修複，改變毛細血管通透性。免疫電鏡證實膜攻擊複合物可被上皮細胞從基底膜側轉移到腎小囊側，並經胞吐作用排至尿液，使在膜性腎病患病初期或免疫活動時尿液中膜攻擊複合物排泄量上升。MAC還可以激活腎小球上皮細胞，使其在局部釋放直接作用於基底膜的炎症介質和氧自由基。大量氧自由基釋出使脂質氧化，引起腎小球上皮細胞及基底膜Ⅳ膠原降解並增加基低膜對蛋白的通透性，從而引起蛋白尿，加用普羅布考(丙丁酚)(Probucol)這一抗氧化劑後蛋白尿減少85%。
研究發現，腎小球上皮細胞功能多樣，如腎小球上皮細胞膜具有收縮性，可以對抗4.67kPa(35mmHg)的跨膜靜水壓力，上皮細胞是腎小球濾過屏障的重要組成部分;上皮細胞與細胞黏附分子的整合素α3β1反應;釋放出多種細胞因子和炎症介質，包括：
①生物活性酯：如花生四烯酸環氧化酶產物PGE2、TXA2等以及脂氧化酶產物12-羥二十碳四烯酸(12-HETE)。
②基質金屬蛋白酶(MMP)-9和某種基質金屬蛋白酶組織抑製物(TIMP)。
③纖溶因子：為組織型及尿激酶型纖溶酶原激活劑以及抑製物。
④生長因子及分化因子：為轉化生長因子(TGF)、血小板生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)。
⑤與炎症、免疫識別、趨化有關的細胞因子：如白介素類。
此外，上皮細胞表麵有補體和多種生長因子的受體。實驗動物SD大鼠細胞表麵存在致膜性腎病的有關抗原;腎小球上皮細胞對基底膜合成與修複有重要作用;細胞培養證明足突細胞可以合成Ⅳ膠原、纖維結合素等基質成分。動物模型及臨床研究均提示在膜性腎病中層粘連蛋白、硫酸肝素蛋白多糖、Ⅳ膠原等基質合成增多。這些經TGF-β2介導的細胞外基質成分的變化，是導致基底膜增厚的原因之一。
