非甾體類抗炎藥物性腎病疾病病因
一、發病原因
1.傳統的NSAIDs對腎髒的影響
NSAIDs對腎的多種效應與其抑製環氧化酶(cyclooxygenase，COX)、阻斷腎內前列腺素(prostaglandins，PG)合成有關。PG是花生四烯酸的衍生物，後者是一種由膜磷脂乙酰化產生的二十碳四烯酸。腎髒所產生的PG的種類是多種多樣的，主要種類包括前列環素(prostacyclin，PGI2)、血栓素(thromboxane，TXA2)及PGE2。PG在某處合成之後即在原處發揮其生理學效應。PGE2和PGF2起初是由腎間質細胞合成，而PGI2則由皮質動脈和腎小球合成。PGE2和TXA2也可由腎皮質腎小球合成。
2.PG對腎髒血流動力學的影響
可以包括以下幾方麵：
(1)在體液容量正常的情況下，PG的合成率是非常低的，因此很難證實PG在腎功能維持中有何作用。
(2)當PG合成受刺激增加時，通常此時係統循環已失平衡。此時，PG通常擔當中和或緩衝作用，以拮抗導致其合成的因素對腎髒的影響。例如，血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素(皆導致血管收縮)是PGI2和PGE2合成的潛在刺激因子，而PGI2和PGE2是腎血管舒張物質，它們可以減輕血管緊張素Ⅱ所引起的血管收縮效應。腎髒血管收縮劑和舒張劑之間的這種相互作用是動態存在的。PG的釋放(特別是前列環素和PGE2)在基礎腎小球疾病、腎功能不全、高鈣血症和血管收縮劑如血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素作用時釋放增加。此外，其在有效血容量不足，例如心衰、肝硬化和經胃腸道或腎髒的鹽和水的丟失所致的容量耗竭時釋放增加。上述條件下血管擴張劑PG可以通過降低腎小球前的血管緊張性而保護腎血流，維持腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)，這在有效血容量不足時十分重要。而當使用NSAIDs時，補償的血管舒張作用被阻斷，血管收縮作用占主導地位，導致了腎血流下降和腎功能不全。而在腎小球性疾病中，當腎小球毛細血管通透性顯著下降時，PG的產生增加可維持GFR。
PG同樣可以直接或間接影響鈉的排泄，許多研究均顯示PG有利尿鈉效應，NSAIDs則可以通過其對腎血管舒縮緊張性的調節作用部分減弱某些利尿劑的利尿鈉效應。PG同樣削弱腎髒最大程度濃縮尿液的能力，抗利尿效應由加壓素和PGE2對集合管上皮細胞的拮抗作用來調節。而應用NSAIDs可能會損害腎髒的水排泄，從而導致水瀦留和低鈉血症。PGE2和PGI2可能通過增加球旁細胞的cAMP而發揮拮抗。腎素的的作用。此外，PG可能對維持控製腎素釋放的動脈壓力感受器和致密斑的正常功能有重要作用。臨床應用NSAIDs導致的低腎素、低醛固酮血症狀態可以導致鉀瀦留和高鉀血症。因此，PG在腎髒血液循環中擔任十分重要角色，包括腎血管舒張，腎素分泌及鈉水排泄。以非甾體抗炎藥強有力地阻斷PG合成將引起血管緊張性增高、抗尿鈉排泄效應、抗腎素效應，以及抗利尿效應。
急性間質性腎炎和腎病綜合征最常見發生於非諾洛芬(fenoprofen)，但也可以出現於其他的NSAIDs，發生機製並不清楚。對NSAIDs的遲發性過敏反應看來是一個比較合理的假設。但是為何沒有腎小球損害卻可以引起腎病綜合征卻不清楚。另一個可能的原因是，COX途徑被NSAIDs抑製，導致花生四烯酸的代謝物分流至脂氧化酶旁路並產生白三烯，後者可以調節炎症並增加血管通透性，趨化T淋巴細胞和嗜酸性粒細胞，活化T細胞，使之釋放毒性淋巴因子，而引起微小病變所致的腎病綜合征。
長期服用NSAIDs可以引起泌尿係腫瘤，原因尚不清楚。有人認為腎內N-羥基化非那西丁代謝產物的積聚具有潛在的烷化作用，導致惡性腫瘤的發生。由於尿液的濃縮，這些代謝產物在腎髒髓質、輸尿管、膀胱達到最高濃度，可能是這些部位發生腫瘤的原因。
止痛藥腎病的患者為何更容易發生動脈粥樣硬化性血管疾病的機製尚不清楚。
3.特異性COX-2抑製劑對腎髒的影響
近年的研究發現COX有兩種同工酶即COX-1和COX-2。為了特異地阻斷病理條件下PG的合成，減少嚴重的胃腸道副反應，已研製出特異性COX-2抑製劑。既往研究認為腎內生理性PG的產生主要是由COX-1同工酶調節;然而新的研究結果顯示COX-1和COX-2均參與腎內PG的合成，COX-1主要表達於腎髒的血管，腎小球係膜細胞，皮質和髓質的集合管部分。盡管COX-2的表達較COX-1的少些，但其表達位在對於維持腎功能來說十分重要的部位。例如齧齒類動物的COX-2主要表達於致密斑和皮質升支粗段和髓質間質細胞，表明其在腎血管緊張性調節和腎素的釋放、調節小管吸收和調節髓質血流方麵擔當重要角色。人的腎髒皮質中，COX-2在致密斑有低水平的表達，主要表達於腎小球內的足細胞，因此COX-2的作用可能也包括通過足細胞的收縮調節腎小球的血流動力學改變。目前尚不清楚這些來自動物模型的數據是否可以適用於人。在鈉吸收減少、容量耗竭、腎動脈狹窄、活動性狼瘡性腎炎、部分腎切除和使用血管緊張素轉換酶抑製劑或血管緊張素受體抑製劑治療等情況下，腎皮質COX-2、而不是COX-1的表達上調。此外，COX-2在腎髒的表達隨體內鈉的衰竭而減少，隨高鈉飲食而增加。
COX-2在腎髒的表達表明這一同工酶在廣泛的生理和病理條件下對維持體內水和電解質平衡有重要作用。與之相反，由於主要表達於血管內皮，COX-1主要對腎髒血流動力學調節有重要作用。應注意的是，在正常的生理條件下，2種COX同工酶的功能是互相交叉重疊的;如前所述，在某些腎功能更為依賴PG的生理條件下，COX-2在腎髒的表達及其作用亦增加，特異性COX-2抑製劑抑製腎內PG的合成同樣可導致腎髒副作用。因此特異性COX-2抑製劑的腎髒副作用也可能和傳統的NSAID相同。但用於健康成人，受COX-1調節的腎髒的血流動力學卻不受影響。目前尚無COX-2抑製劑引起急性間質性腎炎和腎病綜合征的報道。
二、發病機製
腎髒對任何危及生命的缺血性損傷基本反應是促進前列腺素的分泌，以至血管收縮改善，腎小球血流量減少得以恢複。當使用NSAIDs這類抑製前列腺素合成藥物時，就可阻斷自身調節的補償機製。這種由NSAIDs引起的急性腎功能衰竭特點是快速發生(有時在用藥24h內發生)，一旦停藥腎功能迅速回到基礎水平。
由於前列腺素為體內重要的生物活性物質，其合成減少必然會出現一些不良反應。髓質和間質細胞主要合成PGE2，拮抗抗利尿激素對水的通透性作用和維持局部血流。當出現有效血容量減少和低血鈉時，由於腎素-血管緊張素(renin-angiotensin-aldosterone，RAA)係統、腎交感神經的激活和抗利尿激素釋放增加，機體對具擴血管作用的前列腺素的依賴性增加，此時如使用NSAIDs，則由於其抑製了前列腺素的合成，使腎髒的這一局部調節機製受損，腎灌注不能得以維持，可出現水鈉瀦留、高鉀血症等水電解質紊亂，甚至發生急性腎功能不全、間質性腎炎和腎乳頭壞死。因此，隻有在某些病理情況下或合並有其他腎髒危險因素時，腎髒的血流動力學依賴於前列腺素的調節，NSAIDs才可能對其產生不良影響，出現上述不良反應。這些情況包括：
1.充血性心力衰竭、肝硬化、低鈉、低血容量或有效血容量減少等所致腎低灌注壓。
2.年齡大於60歲。
3.明顯動脈硬化或已有腎功能下降者。
4.同時合用利尿劑者。
