一、肝硬化病因
引起肝硬化的原因很多，在我國以病毒性肝炎所致的肝硬化最為常見，在國外，特別是北美，西歐，則以酒精性肝硬化多見。
（一）病毒性肝炎
主要為乙型及丙型（過去稱為非甲非乙型）病毒性肝炎，甲型病毒性肝炎一般不發展為肝硬化。其發病機理與肝炎病毒引起的免疫異常有關，其致病方式主要是經過慢性肝炎，尤其是慢性活動性肝炎階段，而逐漸演變為肝硬化。肝炎後肝硬化多數表現為大結節性肝硬化；少數病例如病程緩慢遷延，炎性壞死病變較輕但較均勻，亦可表現為小結節性肝硬化。從病毒性肝炎發展至肝硬化的病程，可短至數月，長至數拾年。
（二）血吸蟲病
血吸蟲寄生在腸係膜靜脈分枝，蟲卵隨血流進入肝髒後主要沉積於彙管區，蟲卵及其毒性產物的刺激，引起大量結締組織增生，導致肝髒纖維化和門脈高壓。血吸蟲性肝硬化左葉受累較重，肝表麵有較大的結節。因除鄰近蟲卵沉積處的肝細胞有萎縮外其它部分肝細胞無明顯變性及再生，故臨床上肝功能改變較輕微，而門脈高壓出現較早，過去稱之為血吸蟲病性肝硬化，應稱為血吸蟲病性肝纖維化。
（三）慢性酒精中毒
長期大量飲酒，酒精的中間代謝產物乙醛對肝髒的直接損害，經脂肪肝而發展為肝硬化是酒精性肝硬化的主要發病機理。由於酗酒所致的長期營養失調，降低肝髒對某些毒性物質的抵抗力，在發病上也起一定作用。
（四）藥物及化學毒物
許多藥物和化學毒物可損害肝髒，如長期服用異煙肼、四環素雙醋酚汀、甲基多巴、辛可芬等，或長期反複接觸某些化學毒物如四氯化碳、磷、砷、氯仿等可引起藥物性或中毒性肝炎及慢性活動性肝炎，進而發展為中毒性（藥物性）大結節或小結節性肝硬化。
（五）營養不良
長期營養不良，特別是蛋白質、B族維生素、維生素E和抗脂因子如膽堿等缺乏時，能引起肝細胞壞死、脂肪肝，直至發展為營養不良性肝硬化。但有人否定營養不良與人類肝硬化的直接關係。目前，多認為長期營養失調可降低肝髒對其它致病因素的抵抗力。
（六）循環障礙
慢性充血性心力衰竭、縮窄性心包炎和各種病因引起的肝靜脈阻塞綜合症（Budd chiari綜合症），可致肝髒長期瘀血缺氧，小葉中心區肝細胞壞死，結締組織增生而導致瘀血性肝硬化，在形態上呈小結節性。由心髒病引起也稱心源性肝硬化，有肝髒腫大，肝功損害可不很嚴重，但也可表現為輕度黃疸，血漿白蛋白減少和腹水等。
（七）膽汁淤積
肝內膽汁淤積或肝外膽管阻塞持續存在時，可導致肝細胞缺血、壞死、纖維組織增生而形成肝硬化。一般可分為肝內膽汁淤積和肝外膽管梗阻性膽汁性肝硬化。與自身免疫因素有關的肝內細小膽管炎症與梗阻所致者稱為原發性膽汁性肝硬化。
（八）腸道感染及炎症
慢性特異或非特異性腸道炎症，常引起消化、吸收和營養障礙，以及病原體在腸內產生的毒素經門脈到達肝髒，引起肝細胞變性壞死而發展為肝硬化。
（九）代謝性疾病
由遺傳性和代謝性疾病，致某些物質因代謝障礙而沉積於肝髒，引起肝細胞變性壞死、結締組織增生而形成肝硬化。
1、肝豆狀核變性
（hepato-lenticular degeneration）或稱Wilson病。由於先天性銅代謝異常，銅沉著於肝、腦組織而致病。其特點為肝硬化與雙側腦基底神經節變性同時存在，臨床上除肝硬化症狀外，有精神障礙及錐體外係症狀，如麵部缺乏表情、流涎、吞咽及說話困難，手、足及頭頸部震顫、肌肉強直等表現。
2、血色病
（hemochromatosis）因鐵代謝障礙，過多的鐵沉著於肝組織而引起的肝硬化。多為小結節性，晚期也可表現為大結節性肝硬化，臨床上主要表現為肝硬化，糖尿病及皮膚色素沉著等。
（十）原因不明
發病原因一時難以肯定，稱為隱原性肝硬化。很可能不是一種特殊的類型，其中部分病例可能與隱匿型無黃疸型肝炎有關。
二、病理學分類
過去分為門脈性、壞死後性肝硬化等，目前確認的病理分類是經1974年國際會議製定，分為4個類型：
（一）小結節性肝硬化
結節大小較均勻，直徑為3-5mm，一般不超過1cm，纖維隔較細，假小葉亦較一致。此型最為常見，相當於以往的門脈性肝硬化。
（二）大結節性肝硬化
結節較粗大、且大小不一，直徑一般在3-5mm，最大可達5cm，結節由多個小葉構成，纖維隔寬窄不一，一般較寬。此型多由大片肝壞死引起，相當於既往的壞死後性肝硬化。
（三）大小結節混合性肝硬化
為上述兩類的混合，此型肝硬化亦很常見。
（四）不完全分隔性肝硬化
又稱再生結節不明顯性肝硬化。其特點為多數肝小葉被纖維隔包繞形成結節，纖維隔可向肝小葉內延伸，但不完全分隔肝小葉，再生結節不顯著，此型病因在我國為血吸蟲病。
三、病理生理
（一）肝髒機能減退
因肝細胞大量壞死，而新生的肝細胞功能又遠不及正常，故導致肝功能減退，如血漿白蛋白的合成、膽色素的代謝、有害物質的去毒、雌激素的滅能、抗利尿激素的增加、繼發性醛固酮增多，以及凝血因子製造等諸多功能均受到影響而引起各種臨床表現。
（二）門靜脈高壓
因肝小葉結構破壞，纖維組織增生，使門靜脈血液通道減少。在再生的肝細胞團中，毛細血管異常曲折，阻礙血液流通。加之門靜脈分支肝動脈分支之間的直接交通，使門靜脈壓力大為升高。門脈壓正常低於1.96kpa（200mmH2O）。當門脈壓超過2.94kpa(300mmH2O)時，出現胃腸道淤血、脾髒充血腫大、腹水形成，以及門靜脈與腔靜脈間的側支循環建立等。
門靜脈與腔靜脈的側支循環主要見於以下幾個部位：
⑴食管下段及胃底部，胃冠狀靜脈與食道靜脈吻合。
⑵在直腸下段，腸係膜下段的痔上靜脈與下腔靜脈的痔中，痔下靜脈吻合。
⑶在臍部周圍，自出生後已閉鎖的臍靜脈及臍旁靜脈重新開放，並與腹壁皮下靜脈吻合。
⑷腹腔器官與腹膜後組織接觸處，如肝及膈之間的靜脈，脾腎韌帶中的靜脈等。在上述各個側支中，以食道下端者出現較早，且容易破裂引起大出血而危害生命。其原因為：
①食道靜脈距門靜脈近，易受門脈高壓的影響。
②食道靜脈位置甚淺，處於粘膜下層疏鬆結締組織中，當靜脈曲張時，這層結締組織也受壓萎縮。
③食道靜脈位於胸腔，受吸氣時胸內負壓的影響，使門靜脈血液更易流入。
（三）腹水
腹水的形成除門靜脈高壓外，還有以下幾個因素：
1、低蛋白血症
肝髒合成白蛋白的機能減退，蛋白質攝取不足，腸道淤血致消化吸收障礙。當血漿白蛋白低於25－30g/L時，常有腹水及肢體水腫。
2、肝淋巴液失衡
當肝靜脈流出道受阻時，血漿自肝竇壁滲透至竇旁間隙（Disse腔），致肝淋巴液生成增多，每日可達7－11L（正常為1－3L），大量淋巴液超過胸導管回流輸送的能力，淋巴液自肝包膜表麵及肝門淋巴管溢出至腹腔，這種腹水的蛋白含量高，產生速度快，且不易吸收。
3、內分泌因素
抗利尿激素增多，使水的重吸收增加。第三因子排納激素活力降低，尿鈉排出減少，腹水加重。繼發性醛固酮增多，增加水鈉的重吸收。前列腺素（PGE，PGE2）心鈉素活性降低，而致腎血流量、排鈉和排尿量減少。
4、腎髒因素
肝硬化時腎髒血液動力學改變明顯，有效血容量減少，加之腹壓力增加，腎血管收縮使腎血流量及腎小球濾過率降低，水鈉瀦留，少尿或無尿。嚴懲者可形成所謂功能性腎衰。
四、病理過程
肝硬化的病因很多，其形成途徑和發病機製亦不相同，有的通過慢性肝炎的途徑(如病毒性肝炎和中毒性肝炎);有的以大 囊泡性肝脂肪變性途徑(如酒精性肝病);有的以長期肝內、外膽汁淤積或肝靜脈回流障礙，致門脈區或小葉中央區纖維化的途徑等。不論何種病因、哪種途徑，都 涉及到肝細胞炎性壞死，結節性肝細胞再生和肝纖維化等3個相互聯係的病理過程。
(一)肝細胞炎性壞死
肝髒在長期或反複的 生物、物理、化學、代謝產物或免疫損傷等病因作用下，均可發生彌漫性肝細胞變性壞死，肝小葉結構破壞、塌陷。若炎症、壞死持續不斷，各種炎性細胞浸潤，將 釋放各種細胞因子，促進細胞外間質尤其是膠原蛋白的生成增多。因此，肝細胞炎性壞死不單是肝硬化發生和發展的始動因素，而且貫穿整個病變過程。
(二)肝細胞再生
肝 細胞再生是對肝損傷後的修複代償過程。但由於肝小葉纖維支架斷裂或塌陷，再生肝細胞不能沿原支架按單細胞索輪狀排列生長，形成多層細胞相互擠壓的結節狀肝 細胞團(再生肝結節)。結節周圍無彙管區，缺乏正常的血循環供應，再生肝細胞形態大小不一，常有脂肪變性或萎縮。再生結節可壓迫、牽拉周圍的血管、膽管， 導致血流受阻，引起門靜脈壓力升高。
(三)肝纖維化和假小葉形成
肝纖維化係指肝細胞外的間質細胞(貯脂細胞、成纖維細 胞、炎性免疫效應細胞等)增生和細胞外間質成分生成過多、降解減少，致在肝內大量沉積。細胞外間質包括膠原(Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型)、糖蛋白(纖維連接蛋 白、層粘連蛋白)和蛋白多糖(硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、透明質酸)3類大分子組成，分布於肝髒間質、肝細胞及血管的基底膜。
Ⅰ、Ⅲ型膠原分布於彙管區，Ⅳ型位於小葉血管、膽管的基底膜、Ⅴ型位於肝血竇周圍和門脈區;纖維連接素、層粘連蛋白與透明質酸等是細胞外非膠原蛋白成分，具有連接和固定作用與膠原相互連接，形成網狀結構，影響了肝髒細胞成分的基因表達。
肝 髒在肝炎病毒、酒精及其中間代謝產物乙醛、血吸蟲卵、缺氧或免疫損傷等作用下，引起急性、慢性、炎症壞死、激活單核-巨噬細胞係統產生各種細胞因子如血小 板源生長因子、轉化生長因子、腫瘤壞死因子、IL-1等，作用於貯脂細胞、成纖維細胞，促其分化增生並分泌、生成大量膠原纖維。各型膠原比例與分布發生變 化，Ⅰ/Ⅲ型膠原比值增加。
大量Ⅰ、Ⅳ型膠原沉積於Disse腔，使肝竇內皮細胞間“窗”的數量 和大小縮減，甚至消失。形成肝竇“毛細血管化”，導致門脈壓力增高，同時妨礙肝細胞與肝竇間營養物質的交換，進 一步加重肝細胞的損害。
增生的膠原纖維組織自彙管區-彙管區或彙管區-中央靜脈延伸擴展，形成纖維間隔，不僅包繞再生肝結節，並將殘存的肝 小葉(一個或幾個)重新分割，改變成為假小葉，形成肝硬化的典型形態變化。假小葉內的肝細胞沒有正常的血循環供應係統，在炎症持續作用下，又可引起肝細胞 再壞死及膠原纖維增生。如此反複發展，假小葉形成越來越多，病變不斷加重，導致肝內、外血循環障礙及肝能日益惡化。
