一、發病原因
MCTD病因未明。其發病可能與免疫紊亂有關，根據多種免疫學檢測異常，患者有B淋巴細胞功能亢進和T抑製性淋巴細胞功能減低。Palaeios(1981)等發現患者T細胞免疫調節異常，與SLE中不同，MCTD患者循環Tar細胞數正常或增高，但對T淋巴細胞反饋抑製受損，此功能異常不能以血清胸腺因子糾正，或認為患者的T抑製性淋巴細胞對T輔助性淋巴細胞的抑製功能受損，或由於U1RNP抗體通過Fc受體能穿透單個核細胞，使T抑製性細胞也存在缺陷。患者的單核吞噬係統清除免疫複合物Fc受體的功能正常。
由於本病抗dsDNA抗體少或陰性而抗nRNP抗體增高，有人認為病毒等感染，產生細胞損傷和ENA因具有可溶特性，較DNA容易進入血流，促使抗體產生及免疫複合物的形成，然後沉著於各種組織和髒器，產生相關的症狀。
有關證據為血清中持續存在高滴度抗RNP抗體，顯著多克隆高丙球蛋白血症，B淋巴細胞活性過高，抑製性T細胞缺陷，疾病活動期血循環免疫複合物增加，25%病人有低補體血症，發現血管壁、肌纖維膜、腎小球基底膜及皮膚表皮和真皮結合部位有IgG、IgM、IgA和補體沉積。本病HLA之間的關係正在研究中，有人認為其有特定免疫遺傳學背景，與HLA-DR4、-DR5密切相關，認為MCTD為一獨立性疾病。
二、發病機製
MCTD的發病機製尚不清楚。以下證據表明，其發病機製可能與免疫介導有關：循環免疫複合物在腎小球沉積，血清抗RNP抗體陽性，許多組織廣泛的淋巴細胞、漿細胞的浸潤，高γ-球蛋白血症及T細胞抑製。抗RNP抗體的抗原位點是核RNA蛋白複合物，低分子量小核糖核酸蛋白(SnRNPs)參與核RNA合成。MCTD患者血清中除SnRNPs抗體外，還有高分子量與核基質連接的其他抗體。已經證實IgG抗RNP抗體通過Fc受體與細胞內部連接，但通過何種途徑激活免疫反應仍不清楚。SLE患者的血清抗體與MCTD不同，兩者異常T淋巴細胞亞群也各不相同。MCTD免疫複合物數量增加可能與網狀內皮係統免疫複合物清除受損有關。遺傳因素可能與MCTD有關，但是MCTD和SLE有不同的家族發病體係。
最突出的病理學改變為廣泛的增殖性血管病變，包括動脈和小動脈內膜增生、肌層肥厚，而血管炎症性浸潤並不明顯。患者的血管病變累及多種髒器，如冠狀動脈、心肌、主動脈、肺、腸道和腎髒，但可無明顯臨床表現。病理檢查示心肌壞死、間質血管周圍炎症性浸潤、間質纖維化和小血管的內膜增厚和狹窄。
