惡性黑素瘤疾病病因
(一)發病原因
惡性黑色素瘤的病因迄今尚未完全清楚，可能有多方麵的因素。
1.日光暴曬
各國流行病學研究通過與性別有關的皮損解剖學分布差異、移民研究、居住緯度和種族差異研究，提示：陽光輻射是淺皮膚人種黑色素瘤的重要病因。黑色素瘤集中於間斷性曝光位置，在持續避光部位呈散在分布。男性軀幹，尤其是上背部是最多見的發生部位。而女性更多見於小腿和上背部。除惡性小痣外，各型黑色素瘤的頭頸部累及少見。
2.種族與遺傳
在病例對照研究中，已明確一定表現型特征與黑色素瘤易患度有關。這些表現型包括：淺色皮膚，易於曬傷，金色或紅色頭發，皮膚蒼白，起雀斑，藍色或綠色眼睛。因而，白人惡性黑色素瘤的發病率較黑人高。同時部分惡黑也有家族發病史，有家族黑色素瘤的患者占所有患者的8%～12%。有家族史者首次發病年齡較早，平均為41.9±16.6歲，而散發患者平均發病年齡為50歲。基因連鎖性研究已明確家族性黑色素瘤基因位於9p21，細胞周期依賴性激酶阻滯劑p161NK4a可能是腫瘤抑製性基因，在近50%，家族性黑色素瘤患者和25%散發患者中存在。有家族史者一般皮損較扁平，因而預後較好。當然對其密切隨訪有助於早期診斷。
3.性別和激素因素
內源性和外源性激素對黑色素瘤臨床病程的可能影響已成為長期令人們感興趣的問題。首先，青春期前很少發生黑色素瘤，此外，1期和2期黑色素瘤患者中女性生存期長於男性。給動物注射雌激素可刺激黑色素瘤生長。人類黑色素瘤根據報道有雌激素和其前體的受體，給性激素對黑色素瘤的影響提供了重要的依據。到目前公開報道的研究僅少量顯示，持續口服避孕藥與黑色素瘤發生危險性有關。
4.黑色素細胞痣
長期的觀察發現：一部分黑色素瘤發生於獲得性和先天性黑色素細胞痣。有研究推測約有1/3的黑色素瘤與殘存痣有關。痣的測量(數目，全身或上肢)直接與黑色素瘤的危險度有關。已顯示有家族黑色素瘤的個體如臨床皮膚表麵出現不典型痣(發育不良痣)將有形成黑色素瘤的潛在危險性。多中心前瞻對照研究顯示：孤立的發育不良痣使危險度升高2倍，而10個以上發育不良痣則使其危險性增高12倍。痣的大小也與危險有關，50～90個小痣與超過10個的大痣均使發展為黑色素瘤的危險性升高2倍。目前，這些數量和程度因素的相對重要性尚未確定。
5.腫瘤遺傳學
根據臨床、組織病理、免疫病理學、細胞遺傳學，將黑色素細胞係統腫瘤分為5個階段：
①良性黑色素細胞痣;
②結構不良性痣;
原發性惡性黑色素瘤，水平擴展期;
④原發性惡性黑色素瘤，垂直擴展期;
轉移性惡性黑色素瘤。在腫瘤發生中，出現具有生長優勢的細胞克隆，形成克隆擴展。如Clark和其同事所推測，黑色素瘤進展的關鍵性步驟也許是從水平期向垂直期轉化。這一步驟的重要意義在於同時獲得了轉移特性。水平期有少量具有生長優勢的黑色素瘤細胞侵犯真皮乳頭。這些細胞被認為具有原位增殖，而不是聚集性生長。垂直期以黑色素瘤細胞的聚集性生長為標誌，形成細胞巢或細胞結節。另外在50%以上的家族惡性黑色素瘤患者中檢測到了抑癌基因P16突變。99%惡性黑色素瘤的發生與環境因素、基因突變及遺傳因素作用的積累有關。
6.其他
創傷與刺激如不徹底的燒灼或活體檢查，以及免疫功能低下、病毒感染、內分泌失調亦可為致病因素。
(二)發病機製
1.發病機製
黑瘤的發病機製還不清楚。在50%以上的家族惡性黑色素瘤患者中檢測到了抑癌基因P16突變。99%惡性黑色素瘤的發生與環境因素、基因突變及遺傳因素作用的積累有關。一些研究資料提示，其發生與下列因素有關：
(1)痣細胞痣惡變：
以往多認為皮膚MM來源於痣細胞痣特別是交界痣的惡變。近年來則認為皮膚MM雖與痣細胞痣有關，但非完全如此。MM細胞來源於皮內型真皮內痣細胞而非所謂交界型痣細胞。據統計，發生於軀幹或四肢(掌、蹠除外)的MM為35%～50%，與原先皮內型真皮內痣細胞有關。無疑地原發性皮膚MM可起源於表皮中原有的黑素細胞和某些原已存在的先天性(常為大的，如先天性巨痣)和後天性皮內型痣細胞痣。但約1/3 MM患者無痣細胞痣史，如Clark(1969)曾在組織學上觀察兩組病例(各為209例和60例)，分別僅有20例(9.6%)和5例(8.3%)與痣細胞痣有關，再者，MM好發於麵和頭皮等曝光部位。這不是痣細胞痣的好發部位。掌、蹠部MM大多與痣細胞痣無關。因此，有人認為MM不完全與痣細胞痣有關。但任何痣包括色素性皮損，當突然發生增長加速，色素增深或變淺，周圍出現不規則的色素暈，或色素脫失暈，發癢、刺痛、表麵出現鱗屑、分泌、結痂、破潰、出血、脫毛，近旁出現衛星結節，或出現不明原因的區域淋巴結增大時，都應考慮是開始惡變的指征，需要嚴加注意。
(2)紫外線輻射：
反複照射290～320nm波長的紫外線不僅可導致黑素細胞數量的增加，且可引起其質的變化。MM的發病率與陽光特別是紫外線的照射有關。挪威南方比北方MM的發病率幾乎大2倍。據以色列統計，農業工人MM的發病率(每年15.4/10萬)較城市(每年1.7/10萬)高;海岸地區(每年3.5/10萬)較山區(每年2.0/10萬)高。有人認為惡性雀斑樣痣型MM與陽光的直接照射有關，非曝光部位的結節型MM則可能因日光作用，曝光區皮膚釋放一種物質進入血中(日光循環因子)，作用於非曝光部位皮膚的黑色素細胞所致。
(3)種族：
白種人比有色人種的MM發病率高。美國白種人的發病率每年可高達42/10萬，而黑種人每年僅為0.8/10萬。
(4)遺傳：
患者家族成員中易患本病。Anderson(1971)報道22個家族中有74例患者。也有報道同卵雙生患者。家族性患者的發病年齡較一般早10年左右。某些遺傳性皮膚病如著色性幹皮病患者50%可發生本病。
(5)外傷與刺激：
本病常發生於頭皮、手掌、足底等經常遭受摩擦部位，不少年輕女性患者常有多年前“點痣”史。有人統計10%～60%患者有外傷史，包括壓傷、刺傷、鈍器傷、拔甲、燒傷或X線照射等。
(6)病毒感染：
有人在田鼠和人的MM細胞中發現病毒樣顆粒。
(7)免疫反應：
本病多見於老年人，隨年齡增長而發病率增加。另外，可有自行消退現象，說明本病的發生與患者機體免疫反應有一定關係。
2.組織病理
典型的黑瘤，鏡下可見黑素細胞異常增生，在表皮內或表皮—真皮界處形成一些細胞巢。這些細胞巢大小不一，並可互相融合。這種情況很少在色素痣中見到。巢內黑素細胞的大小與形狀，以及核的形狀存在著不同程度的變異。有絲分裂(包括異常的有絲分裂)較良性色素痣更為常見。核仁通常呈嗜酸性的“鳥眼樣”。在侵襲性黑瘤，可在真皮或皮下組織內見到黑瘤細胞。
(1)雀斑樣痣型黑瘤：
在病變的褐色、棕色和黑色區域，表皮內黑素細胞形態有很大變異。在褐色區域，黑素細胞數量增多，有些細胞大小正常，有些較正常細胞大，有些是典型的或怪異的。所有的細胞均沿基底膜分布。在扁平的黑色區域，許多形態不同的黑素細胞取代了基底膜，沿表皮—真皮交界麵形成條帶狀，角蛋白細胞位於其上方，真皮乳頭層在其下方。在表皮—真皮交界麵，可見顯著的色素沉著及角化表皮萎縮，伴有廣泛的非典型黑素細胞增生。鄰近的真皮乳頭層常見密集的淋巴細胞和充滿黑色素的巨噬細胞浸潤。在真皮的某些區域，可見黑瘤細胞侵入，形成大的細胞巢，這些細胞巢與臨床上所見的結節相對應。
(2)表淺擴散型黑瘤：
成群的黑素細胞均是惡性的，不像雀斑樣痣型黑瘤那樣，黑瘤細胞呈多型性。瘤體中略微隆起並有色素的部分，鏡下可見表皮中有大的黑素細胞呈派傑樣分布(Pagetoid distribution)。這些大的黑素細胞可單個或成巢出現。在瘤體的結節部分，鏡下可見真皮中有密集的瘤細胞聚集。在侵襲區，也可見大的黑素細胞。這些細胞，胞漿豐富，含有分布規則的細小色素顆粒，整個細胞呈“布滿塵土”樣改變。偶爾表淺擴散型黑瘤中的瘤細胞呈紡錘樣。
(3)典型的結節型黑瘤：
瘤細胞起源於表皮—真皮交界處，可分別向上方和下方侵入表皮和真皮，尤以向真皮侵入的傾向性大。在被侵襲的表皮外側區域，不見非典型的黑素細胞瘤細胞，可表現為上皮樣細胞或梭形細胞。
(4)肢端雀斑樣痣型黑瘤：
在其斑塊區，鏡下可見基底層有大的黑素細胞增生，核增大，染色質類型不典型。胞漿充滿黑素顆粒，樹狀突變長，可伸展到顆粒層。在丘疹或結節區，瘤細胞通常是梭形的，並擴展到真皮層。
3.病理分級
(1)按侵襲深度分級：
Clark(1969)在研究了黑瘤侵襲深度與預後的關係後，根據侵襲深度將黑瘤分為5級。分級越高預後越差。
Ⅰ級：瘤細胞限於基底膜以上的表皮內。
Ⅱ級：瘤細胞突破基底膜侵犯到真皮乳頭層。
Ⅲ級：瘤細胞充滿真皮乳頭層，並進一步向下侵犯，但未到真皮網狀層。
Ⅳ級：瘤細胞已侵犯到真皮網狀層。
Ⅴ級：瘤細胞已穿過真皮網狀層，侵犯到皮下脂肪層。
(2)接垂直厚度分級：
Breslow(1970)研究了黑瘤垂直厚度與預後的關係，根據目鏡測微器測量的黑瘤最厚部分(從顆粒層到黑瘤最深處的厚度)，將黑瘤分為5級：？0.75MM、0.76～1.50MM、1.51～3.00MM、3.01～4.50MM和？4.50MM。發現厚度越大預後越差。這一顯微分級法，以後被廣泛采用，並被證實對判斷預後具有重要價值。
