如上所述，最主要的鑒別診斷是與肺癌，或更進一步地說是需要周圍型肺癌。肺癌越小，越靠外圍，其作為惡性病變的分葉、毛刺、胸膜牽引征越不明顯，而與球形肺炎相混淆。有人認為胸片上球型病灶的一半以上邊緣模糊為肺炎表現，相反肺癌大部邊緣清晰。
另外是肺栓塞，近來發現越來越多。有人總結其外圍的病灶呈“楔狀影”的典型表現者並不多見，而多表現為球型或類圓形，也是需要注意鑒別的。
典型的肺炎病灶大都在1～2周內消退吸收。有人統計大葉肺炎病灶67.4%在18天內吸收。Lslael等人認為87%肺炎可在4周內吸收，正常吸收4周以上者稱之為延遲吸收，8周以上者為不全吸收。球形肺炎無論從病灶部位，還是從病原性上，與大葉肺炎有所不同。多數作者讚成在1～2個月內一邊努力從做各方麵的鑒別診斷，一方麵積極抗感染治療(包括抗結核治療)，消散遷延的病灶是令人不安的難題。作者見有長達半年才吸收的球形病灶，因患者膽小多次拒絕手術，而後自愈。當然也多次服藥，均因無效而中止。
CT和經皮肺穿刺活檢為球形病灶的確診提供了有效的手段。CT對病灶的密度、邊緣、支氣管造影等更為確切。村田等人研究了球形肺炎吸收前後的高分辨率CT(HRCT)表現，認為此種檢查對鑒別診斷有幫助。炎症內部均勻，小的腫瘤因變性而不勻，尤其是鱗癌。末梢性小型腫瘤與血管關係密切，而與炎症關係不大。有人認為炎症不涉及兩根以上有關血管，也有的說炎症幾乎與肺靜脈無關。村田的3例有多支引進引出的動靜脈，塊影消失後“血管影”亦消失，恢複原狀。球形肺炎的HRCT下表現還有近端支氣管擴張、支氣管壁增厚、附近血管的不整像，灶周的支氣管血管成束(bundle)的不整像，都對診斷有幫助。經皮肺穿刺對大多數病灶，對絕大多數癌性病灶都能確診，應向社會廣為解釋，以求得患者的配合，以免誤診。
