一、鑒別：
在診斷過程中須與其他巨脾症，如感染性脾大、血液病引起的脾腫大、網狀內皮細胞病、慢性粒細胞性白血病、代謝性疾病、脾囊腫、亞急性細菌性心內膜炎等相鑒別。
1、慢性病毒性肝炎(chronic virus hepatitis)：多有急性病毒性肝炎病史。脾腫大以急性者為多，多為輕度腫大，質硬，無壓痛。
2、慢性瘧疾(chronic malaria)：脾髒可極度腫大，質較硬，外周血不易查見瘧原蟲，腎上腺素激發試驗常陰性。依據既往瘧疾病史及流行病史，骨髓檢查見瘧原蟲有助於診斷。
3、組織胞漿菌病(histoplasmosis)：由莢膜組織胞漿菌引起，以侵犯骨髓、肺、肝、脾、淋巴結為主的深部真菌病，多見於6～24個月病兒。臨床表現多種多樣，常有肝脾淋巴結腫大，組織胞漿菌皮試陽性。骨髓塗片查見巨噬細胞內莢膜組織胞漿菌孢子，血、骨髓、淋巴結抽膿液和痰液等真菌培養可助診斷。
4、弓形蟲病(toxoplasmosis)：係由弓形蟲屬原蟲引起的全身感染性疾病，呈亞急性經過。本病分為急性先天性弓形蟲病和後天獲得性弓形蟲病。先天性弓形蟲病，出生時即有嚴重黃疸，皮膚斑丘疹、紫癜和肝脾腫大，同時伴驚厥、脈絡膜視網膜炎等神經係統的症狀和體征;後天感染早期無症狀，嬰兒期驚厥及發育落後，肝脾腫大。
5、溶血性貧血(hemolytic anemia)：常有家族史，脾腫大明顯，質地較硬，黃疸較輕，肝髒腫大。
6、白血病(leukemia)：白血病常伴有脾腫大。明顯腫大者以淋巴細胞型白血病為多，其次為粒細胞型，單核細胞白血病多為輕度脾腫大。
7、惡性淋巴瘤(malignant lymphoma)：常伴有不規則周期性發熱及肝脾不同程度腫大，其中，霍奇金病肉芽腫型約50%有脾腫大，濾泡性淋巴瘤也常有脾腫大。霍奇金病偶有以脾腫大為突出體征者，脾髒可極度腫大而無全身淺表淋巴結腫大。
8、真性紅細胞增多症(polycythemia vera)：又稱為脾腫大性紅細胞增多症(splenomegalic polycythemia)，係病因未明之骨髓增殖綜合征。血液檢查可見外周血紅細胞數量超過正常值，血紅蛋白、血細胞比容亦相應增高。本病分為原發性和繼發性兩型，繼發者常繼發於動脈血氧飽和度降低，高山地區居住者、新生兒、肺源性心髒病、高鐵血紅蛋白血症等，常有肝脾腫大。
9、大理石骨病(marble bones)：又稱石骨症或骨骼石化症，為遺傳性疾病，可分為重型(常染色體隱性遺傳)和輕型(常染色體顯性遺傳)。主要由甲狀腺分泌降鈣素過多引起，臨床特點為難治性貧血且X線示骨密度增加，髓腔幾乎消失。重型病例生後1個月有蒼白、肝脾和全身淋巴結腫大，此外，還有特殊麵容，表現為頭大、前額突起、眼距增寬、鼻扁平、視力減退、顱內壓增高等症狀;輕型症狀與重型相似，但兒童時期不明顯，常在青春期後出現症狀體征。
10、家族性網狀內皮細胞增多症(familial reticuloendotheliosis)：常有陽性家族史，可表現為發育障礙、濕疹、肝脾淋巴結腫大，可反複感染。檢查發現外周血全血細胞減少，血清丙種球蛋白增高，晚期骨髓漿細胞、組織細胞和嗜酸粒細胞增多，X線胸片示肺部浸潤陰影。
11、戈謝病(Gauchers disease)：又稱腦苷脂網狀內皮細胞病，為葡萄糖腦苷脂酶缺陷所致，為常染色體隱性遺傳性疾病。葡萄糖腦苷脂在單核巨噬細胞內大量沉積。本病分嬰兒型、幼年型和成人型，三型均具有肝脾腫大及骨髓中戈謝細胞浸潤。
12、脾囊腫(splenic cyst)：可分為真性脾囊腫和假性脾囊腫兩類。真性囊腫進一步分為表皮性(如皮樣囊腫)、內皮性(如淋巴管囊腫)及寄生蟲性(如包蟲病)3種;假性囊腫分為出血性、血清性及炎症性3種。脾囊腫患兒在查體時可於左上腹捫及囊樣腫塊，柔軟、光滑、有波動感，多無移動。超聲波檢查可發現脾區囊性腫物。
