早期病人自訴小腿麻木、疼痛、感覺異常和步態不穩。檢查可見小腦共濟失調，伴有下肢肌肉萎縮無力、遠端感覺減退、腱反射減低等外周神經病表現。病情進一步發展，可出現精神智能障礙。癡呆出現晚而且較輕，也有伴錐體束征或錐體外束征的。晚期呈現嚴重的共濟失調和癡呆，並可出現失明、耳聾、錐體束征和錐體外束征，同時伴有肌陣攣樣發作，尤以小腿肌肉陣攣發作為多。
一、診斷依據：
朊毒體病的確診需依賴腦組織的病理檢查，因此生前診斷較為困難。
1.流行病學資料進食過瘋牛病可疑動物來源的食品 接受過來自可能感染朊毒體供體的器官移植或可能被朊毒體汙染的電極植入手術，使用過器官來源的人體激素以及有朊毒體病家族史，均有助本病診斷。
2.臨床表現雖然朊毒體病大多都表現為漸進性的癡呆、共濟失調及肌陣攣等：但不同的朊毒體病也有各自的一些特點，如散發性克-雅病發病年齡較大，多先有癡呆後有共濟失調，而新變異型克-雅病發病年齡較輕;庫魯病震顫顯著，往往先有共濟失調後出現癡呆;傑茨曼-斯脫司勒-史菌克綜合征多僅有共濟失調等小腦受損表現，少見癡呆;致死性家族性失眠症以進行性加重的頑固失眠為特征。
3.實驗室檢查腦組織的海綿樣病理改變及PrPsc陽性的免疫學檢測於確診本病有重要意義：腦脊液中的腦蛋白14-3-3及腦電圖PSWCs具輔助診斷價值。PRNP序列堿基突變的遺傳學分析則有助家族性朊毒體病的診斷。
