阿爾茨海默病性癡呆一般治療
阿爾茨海默病性癡呆西醫治療
1.對症治療
目的是控製伴發的精神病理症狀。
(1)抗焦慮藥：
如有焦慮、激越、失眠症狀，可考慮用短效苯二氮卓類藥，如阿普唑侖、奧沙西泮 (去甲羥安定)、勞拉西泮(羅拉)和三唑侖(海樂神)。劑量應小且不宜長期應用。警惕過度鎮靜、嗜睡、言語不清、共濟失調和步態不穩等副作用，及可能出現的矛盾反應，加劇焦慮和激越。增加白天活動有時比服安眠藥更有效。應注意各種原因引起的疼痛，加劇病人的不安和失眠。此時可以佐以少量鎮痛藥。同時應及時處理其他可誘發或加劇病人焦慮和失眠的軀體病，如感染、外傷、尿瀦留、便秘等。
(2)抗抑鬱藥：
AD病人中約20%～50%有抑鬱症狀。抑鬱症狀較輕且曆時短暫者，應先予勸導、心理治療、社會支持、環境改善即可緩解。必要時可加用抗抑鬱藥。三環類抗抑鬱藥對老年病人的主要副作用是直立性低血壓、中樞膽堿能副作用譫妄和外周抗膽堿能副作用口幹、便秘、青光眼加劇和排尿困難。去甲替林和地昔帕明副作用較輕，也可選用多塞平(多慮平)和馬普替林。近年來我國引進了一些新型抗抑鬱藥，如5-羥色胺再攝取抑製劑(SSRI)帕羅西汀(賽樂特)、氟西汀(優克，百優解)，均每次20mg，口服，1次/d;舍曲林(左洛複)50mg，口服，1次/d。這類藥的抗膽堿能和心血管副作用一般都比三環類輕。但氟西汀半衰期長，老年人宜慎用。
(3)抗精神病藥：
有助控製病人的行為紊亂、激越、攻擊性和幻覺與妄想。但應使用小劑量，並及時停藥，以防發生毒副反應。氯丙嗪因易引起體位性低血壓和抗膽堿能副作用，老年人一般少用，可考慮小劑量奮乃靜，常用量4～8mg/d，口服。硫利達嗪的體位低血壓和錐體外係副作用較氯丙嗪輕，對老年病人常見的焦慮、激越有幫助，是老年人常用的抗精神病藥之一，但易引起心電圖改變，宜監測ECG。氟呱啶醇的鎮靜和體位性低血壓作用較輕，缺點是容易引起錐體外反應。
近年臨床常用一些非典型抗精神病藥如利培酮、奧氮平等，療效較好。心血管及錐體外係副作用較少，適合老年病人，利培酮0.25～2mg/d，奧氮平2.5～5mg/d。
2.益智藥或改善認知功能的藥
目的在於改善認知功能，延緩疾病進展。這類藥物的研製和開發方興未艾，新藥層出不窮，對認知功能和行為都有一定改善，認知功能評分也有所提高。按益智藥的藥理作用可分為作用於神經遞質的藥物、腦血管擴張劑、促腦代謝藥等類，各類之間的作用又互有交叉。現列表如下(表9)。
(1)作用於神經遞質的藥物：
1980年代AD藥物治療策略主要源於“膽堿功能低下”假說。神經化學和藥理學資料均顯示AD病人核心症狀記憶喪失與大腦乙酰膽堿水平密切相關。AD的膽堿能神經元係統有特異性神經遞質缺陷。AD的膽堿能神經元明顯受損，特別是皮質和海馬、前腦Meynert基底核(nbM)和中膈區等部位。這些腦區的乙酰膽堿基轉移酶(ChAT)和乙酰膽堿酯酶(AchE)活性降低，膽堿能係統活性下降，引起腦中乙酰膽堿濃度的減少，而大量的動物實驗和臨床治療結果證明，膽堿能係統和記憶、學習能力密切有關。膽堿能係統阻滯能引起記憶、學習的減退，與正常老年的健忘症相似。如果加強中樞膽堿能活動，則可以改善老年人的學習記憶能力。因此，膽堿能係統改變與AD的認知功能損害程度密切相關，即所謂的膽堿能假說。擬膽堿治療目的是促進和維持殘存的膽堿能神經元的功能。這類藥主要用於AD的治療。
①乙酰膽堿前體類藥物：以增加乙酰膽堿合成和釋放如乙酰膽堿前體膽堿和乙酰膽堿釋放劑4-氨力農(4-amino-pyridine)，目前尚缺大樣本臨床驗證。乙酰膽堿(Ach)是膽堿能係統的主要神經遞質，在突觸前膽堿能神經末梢內，可自行合成Ach。其合成的過程如下：
膽堿乙酰化酶
↓
膽堿 乙酰輔酶A→乙酰膽堿 輔酶A
20世紀70～80年代曾用膽堿和卵磷脂治療AD，但前體類藥物難以進入腦組織而且受膽堿乙酰化酶的影響，也可能與AD的膽堿能神經元對膽堿的需求並不增加。結果表明，這兩種藥幾乎無效，但對這類藥物的研究並未停止，因為它們可能具有激活膽堿能受體和神經營養的作用。
②乙酰膽堿酯酶抑製劑：釋放在突觸間隙的Ach主要靠AchE水解而消除，體內水解Ach的酶有兩種：AchE，又稱真性或特異性AchE;丁酰膽堿酯酶(BuchE)，又稱假性或非特異性AchE。一般來說，真性AchE在神經組織和骨骼、肌肉含量多，主要是破壞Ach;而假性AchE主要存在於血漿、腸、皮膚等非神經組織，主要是破壞丁酰膽堿，其中AchE比水解丁酰膽堿強。因此，臨床上用可逆性乙酰膽堿酯酶劑(AchEI)來抑製AchE，水解Ach強度，提高腦內Ach的濃度以治療AD，而且已取得一定的療效，是AD治療的首選藥物。
美國食品和藥品管理局(FDA)批準的用於治療AD認知功能損害的AchEI是他克林(Tacrine)和多奈呱齊(Donepezil)。我國研製的石杉堿甲(Huperzine A)已進入臨床應用。目前常用的藥物有以下幾種。
A.他克林：1986年報道了一種半衰期較長，能口服的AChEI 3，4-四氫氨基吖啶(tetrahydroaminoacridine，THA)，又名四羥基吖啶氨(THA)，商品名為Cognex，是FDA(1993)批準的第1種治療AD認知功能損害的藥物。該藥能通過血腦屏障，與AchE的一個疏水鍵區域結合而發揮抑製作用(可逆性結合)。其他與療效有關的作用有：a.與M1和N受體結合。b.抑製單胺氧化酶。c.促進單胺類遞質的釋放，抑製其回吸收，使多巴胺、5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)升高。d.使Na 通道開放，K 通道關閉。療效、不良反應與藥物劑量有關，小劑量療效不明顯。起始劑量40mg/d，分4次口服，以後每隔6周，每天增加40mg，直至最高劑量160mg/d。療程為6個月。總的來說，該藥可改善AD病人的行為和認知功能，對輕或中度AD有效率為30%～51%，而安慰劑療效僅16%～25%。該藥常見的不良反應為肝髒毒性作用，血清轉氨酶(SGPT)增高，發生率達52%，尤以在開始28～60天內，停藥後4～6周內恢複正常。雖肝髒損害可逆，仍應監測肝功能。嚴重肝、腎病、心動過緩者禁忌。一般開始用藥2周查SGPT，劑量穩定後可每3個月查1次。如果SGPT升至正常值5～10倍，應停藥。其他常見不良反應有惡心、嘔吐、消化不良、腹瀉、腹痛、肌痛、共濟失調，嚴重者可出現激越和意識模糊。1996～1997年，國內7家單位進行他克林與安慰劑治療輕、中度AD的臨床雙盲驗證，共68例(兩組各34例)，療程12周，劑量為40mg，4次/d。結果顯示，他克林組有效率76%，安慰劑組18%，其中對生活功能的療效比記憶功能佳。不良反應少而輕，僅18%他克林組病例SGPT升高。
B.多奈呱齊(Donepezil)：商品名安理申(Aricept)，第二代可逆性膽堿酯酶抑製劑，可有效改善AD的認知功能。是FDA於1996年認可的第2種治療AD的藥物。它和他克林的區別在於對中樞膽堿酯酶(乙酰膽堿酯酶，AChE)或特異性膽堿酯酶高度特異性，它對AchE的親和力比對BuchE的高，其血漿濃度與劑量呈線性關係，半衰期較長，為70h，主要經尿、糞排出。口服3～4h後可達血藥峰濃度，飲食對其吸收無明顯影響，不需4次/d給藥，1次/d即可，而療效和他克林相似。並在3周後達到穩態血濃度。起始劑量為5mg/d，4周後增加到10mg/d。宜晚間1次服用，以減少消化道症狀，如出現失眠則宜每天早晨服用。如需上調劑量，應連服4～6周(5mg/d)後再上調。至少3～6個月後再決定是否繼續服用。如服用效果好，則建議長期服用。老年人及肝、腎病者不宜上調劑量。有50%左右的輕、中度AD經治療有效，可緩解認知功能的惡化。多奈呱齊還能減輕癡呆患者的行為障礙，特別對激怒、敵對、妄想、行為紊亂、脫抑製等行為障礙有效。其不良反應較輕，主要有厭食、惡心、腹瀉、嘔吐、失眠、肌痙攣，但輕微、短暫，繼續服藥在1～2天內可緩解。由於該藥有擬膽堿作用，對於嚴重哮喘、心髒傳導阻滯、心動過緩者應慎用。國內用本藥開放治療65例輕至中度AD患者12周，結果有12.31%明顯改善;2.31%症狀改善，27.69%症狀無變化，69%症狀惡化，有效率為64.62%。未見不良反應。
C.石杉堿甲(Huperzine A)：商品名雙益平、哈伯因。本藥是我國首次開發研究的選擇性作用於腦部的可逆性AchEI藥物，是從石杉科石杉屬植物蛇足石杉(千層塔)提出的一種生物堿。是一種強效AChE抑製劑，毒性遠較THA低。其作用特點為對AchE有明顯的選擇性抑製作用，易通過血腦屏障進入腦部。動物實驗證明，本藥對動物的學習記憶功能有明顯的促進作用，還能改善或保護腦缺氧、電抽搐產生的記憶損害，其治療指數比毒扁豆堿高7～10倍。人口服後10～30min可達血峰濃度，半衰期4～5h，由腎髒排泄。有效時間長，安全係數高。經國內臨床雙盲對照試驗證實，可提高人的指向記憶、聯想學習、圖像回憶、無意義圖形再認及人像回憶，可改善癡呆和腦器質性病引起的記憶功能減退。對良性記憶障礙優於吡拉西坦，療後記憶商分值明顯提高。對AD也有一定療效，但與吡拉西坦比較無顯著性差異。對早、中期AD有效率達70.42%(對照組40.35%)。常用劑量100～450μg /d，分3次服用。常見不良反應有口幹、嗜睡、頭暈、食欲不振、胃腸道反應、視力模糊、減慢心率等。故心動過緩者禁用。
D.加蘭他敏(Galanthamine)：又名強肌片、尼瓦林，英文名Nivalin。本品為石蒜科植物沃氏雪蓮花和水仙屬植物中所含的生物堿，係第2代AchEI。其選擇性高，對神經元中的AchE抑製活性是血漿中BuChE活性的50倍。口服後血藥達峰時間為2h，半衰期45h，由腎髒排泄。實驗證明，口服和注射有同等效果，體外的效價為毒扁豆堿的1/10作用。原用於治療重症肌無力等疾病，於20世紀80年代初開始用於AD的治療。本藥對AD的療效比安慰劑好，可提高認知功能和改善生活功能，但對混合性癡呆療效較低。口服劑量每次10mg，3次/d，不良反應與劑量有關，常見為惡心、嘔吐和腹瀉等。過量或過敏時，可出現流涎、心動徐緩、眩暈等，嚴重時需注射阿托品。1998～2001年上海地區對本藥和安慰劑進行多中心、雙盲對照臨床驗證工作，共治療102例(兩組各51例)輕、中度AD。療程12周，開始劑量為5mg，2次/d，2周後為10mg，2次/d。結果顯示，本藥能明顯改善記憶功能，但對生活功能提高不大。總有效率為53%，而安慰劑為18%。主要不良反應為惡心、心動過緩、失眠等。
E.利凡斯的明(卡巴拉汀)：商品名艾斯能(Exelon)。係氨基甲酸類衍生物，其藥理作用主要特點為同時抑製腦內AchE和BuchE，即所謂“雙抑製”作用。BuchE與AchE一樣，與AD的主要病理特征(老年斑和神經纖維纏結)的進展有密切的聯係，因而具有更強的治療效果。RSM與AchE結合形成氨基甲酰化複合物，使AchE處於被抑製狀態，直到酯位上的甲酰基部分被羥基取代才恢複其活性，即所謂“假性不可逆性”抑製。人服用RSM 3mg後約1.5h，腦脊液AchE活性下降40%。藥物達最大抑製作用後，AchE活性恢複至基礎水平約需9h。RSM對中樞神經係統AchE的抑製作用明顯強於對外周的作用，其腦內AchE的親和力是對外周的10倍。動物實驗結果表明，RSM能選擇性地抑製大腦皮質和海馬的AchE，不僅能改善AD患者膽堿能介導的認知功能障礙，如增強學習能力和記憶力;同時對皮質小腦通路和紋狀體通路的影響較小，因而可避免抑製呼吸中樞和產生錐體外係症狀。RSM不依賴肝細胞色素P450酶係代謝，降解產物從腎髒清除，不受肝髒微粒體酶的影響。這一特性提示老年AD患者可同時服用不同種類的藥物，也使其更有廣泛的應用前景。口服RSM吸收快，達峰時間0.83±0.26h，半衰期0.85±0.115h，易通過血腦屏障，生物利用度隨劑量增加而提高，與血漿蛋白結合力較弱(40%)，但不隨年齡增加而變化。代謝產物由腎髒排泄。長期服用未見蓄積。臨床治療資料表明，RSM能明顯改善AD患者的認知功能、延緩總體功能衰退、延長正常日常生活能力的時間以及減輕病情嚴重程度;ADAS-Cog的各子項目(如思維、定向力、測試訓練、詞彙回憶、語言能力和識字能力等)都明顯改善有關，劑量達6～12mg/d的最為顯著;一般在第12周起效並可維持到治療結束(6個月)。RSM還能改善癡呆的行為障礙(焦慮、激越、淡漠、憂鬱、妄想、幻覺等)。也有人報道，RSM也能治療路易小體型癡呆，特別對其行為障礙有明顯效果。開始劑量為1.5mg，2次/d;2周後如耐受良好，可逐漸加量至3mg，2次/d。如繼續服用2周耐受良好，可加至4.5mg，以至6mg，2次/d。每天最高推薦劑量為6mg，2次/d。如加藥過程中出現不良反應，可將劑量減至患者能耐受的前一劑量水平。最常見的不良反應是胃腸道症狀如惡心、嘔吐、腹瀉及眩暈、頭痛等，女性更多見。RSM的不良反應與抑製BuchE有關。這些症狀多發生於劑量調整階段，繼續服藥自行消失。如出現嚴重惡心、嘔吐可考慮使用止吐藥，對嚴重用藥過量患者可使用阿托品治療。
F.美曲磷脂(Metrifonate)：是一種長效AchEI，作用機製是拮抗由於N-甲基-D-天冬氨酸受體激動所產生的神經毒性和增加可溶性澱粉樣前體蛋白的分泌。常用劑量為30～60mg/d，1次/d，口服。藥代動力學呈線性關係，起效緩慢，作用持續穩定，療效與劑量有關。常見不良反應有胃腸道反應、腹瀉、痛性肌痙攣、鼻炎，極少數患者在高劑量時出現輕微的脈搏減慢和血壓降低，無實驗室檢查方麵的異常。原用於治療血吸蟲病，1990年開始用來治療AD。劑量為40～300mg/d。雖然其不良反應小，能改善AD的認知功能(ADAS-cog評分提高)。但其基本上是不可逆的AchEI，而且不易通過血腦屏障，療效不十分明顯，目前臨床已不常用。
G.其他：由於AchEI對AD的治療有較肯定效果，目前有很多新的AchEI藥物，如NIK-247(Amiridine)、Valnacrine、Fuperdin A等，但其療效仍需進一步作臨床驗證。
③膽堿能受體激動劑：膽堿能受體有煙堿樣(N受體)和毒蕈樣(M受體)兩種受體，而Ach與M受體關係密切。激活M受體可引起兩種不同的細胞內信號係統活動，其中M1與細胞內第二信使磷酸肌醇有關，M2則通過耦聯蛋白Gi腺苷酸環化酶相耦聯。這些都與人的學習記憶功能有關。動物實驗時，用膽堿能受體激動劑能改善學習和記憶功能。隨著AD病程的進展，膽堿能神經元數量逐步減少，釋放的Ach量也下降，使AchEI療效降低，而受體的數量變化不大，因此M受體激動劑更有廣泛的使用價值。近年來，開發了一些作用於M1受體的激動劑，如氯貝膽堿(Bethanechol Chloride)、檳榔堿、尼古丁，但它們的療效並不確切。新藥占諾美林(xanomeline)和SB202026，是一種強效選擇性M1受體激動劑。用11C-標記 xanomeline PET研究表明，該藥通過血腦屏障優先與紋狀體和新皮質受體結合，雙盲安慰劑對照研究300例輕、中度AD病人，除認知改善外，對AD的非認知症狀(如行為和某些精神症狀)也顯示明顯劑量依賴的改善。初步報道治療劑量範圍病人耐受性好，大劑量可出現多汗、流涎和胃腸不適，因係新藥，其療效和副反應尚有待大樣本進一步證實。另外，AD腦組織內(額、顳葉，海馬等部位)N受體數量降低。有人發現中樞N受體拮抗劑美卡拉明(美加敏)可產生嚴重的認知功能損害。為此，近年來有人用N受體激動劑(煙堿、ABT-48等)治療AD，但也沒有取得滿意的效果。
④乙酰膽堿釋放促進劑：主要是4-氨基吡啶(4-AP)和DUP966。前者能增加Ach釋放至突觸間隙，但療效報道不一，與Ach前體合用可能更好。後者的化學性能與4-AP相似，能增加多巴胺和5-HT釋放，動物實驗發現能改善學習行為，但無臨床報道。
⑤作用於其他神經遞質係統藥物：AD除膽堿能係統外，還有去甲腎上腺素、5-HT和神經肽等缺陷，人們總希望通過這些係統缺陷的糾正而治療AD。目前正在研究的有單胺類藥物(可樂定，司來吉蘭)、神經肽類(ACTH)、加壓素(VP)、穀氨酸能類藥物(環絲氨酸、米拉醋胺)等。但這些藥均在研製或動物實驗中，進入臨床應用還需要一段時間。
(2)腦代謝賦活藥物：
此類藥物的作用較多而複雜，主要是擴張腦血管，增加腦皮質細胞對氧、葡萄糖、氨基酸和磷脂的利用，促進腦細胞的恢複，改善功能腦細胞，從而達到提高記憶力目的。目前此類藥物很多，常用的有下麵幾類。
①麥角堿衍生物：此類藥物的代表藥有甲磺酸雙氫麥角毒堿(雙氫麥角堿、喜德鎮)、舒腦片、尼麥角林(腦通)等。
A.甲磺酸雙氫麥角毒堿(雙氫麥角堿)：此藥為3種麥角堿雙氫衍生物的等量混合物，有較強的α受體阻斷作用，能改善腦神經元對葡萄糖的利用。可與多種生物胺受體結合，產生部分或完全的激動或拮抗，改善老年人腦內神經遞質傳遞功能。改善腦血流循環，使缺血動物腦皮質毛細血管擴張，血流增加，腦的氧利用增加10%。阻滯血管α和5-HT受體，抑製血管收縮，降低收縮壓和舒張壓。原用於急性缺血和出血性腦病、卒中後遺症、血管痙攣性頭痛等腦血管疾病，目前主要用於癡呆疾病的治療。據報道對VD療效比AD好，另外也有此藥可延緩認知功能下降速度的報道。但也有人對其臨床效果的報道持懷疑態度。此藥不良反應少，少數人有暫時胃部不適如惡心等。個別患者可發生煩躁不安、竇性心動過速、直立性低血壓等。嚴重動脈硬化、心髒器質性損害、腎功能障礙及低血壓患者禁用。
B.尼麥角林(腦通)：又名麥角溴煙酯。為一半合成麥角生物堿類，是腦血管循環代謝改善劑。能加強腦細胞的新陳代謝，增加氧和葡萄糖的利用，促進神經遞質多巴胺的轉換，從而改善記憶功能，使慢性腦功能不足所產生的諸如行動不便及語言障礙等症狀群獲得好轉。偶有暫時性直立性低血壓及眩暈發生。少數人有心慌、出汗、顏麵潮紅、惡心和失眠等反應。
C.甲磺酸雙氫麥角毒堿(舒腦寧)：為3種麥角生物堿半合成混合製劑。作用於腦血管運動中樞，抑製血管緊張，擴張腦血管，增加腦血流量，改善腦細胞代謝和增加氧利用。適用於急性缺血性腦血管病、腦動脈硬化、腦外傷後的頭痛、頭暈。副反應為惡心、嘔吐、口幹等。5.0mg/d，分早晚兩次服。肌內或皮下注射，0.3mg/次，1次/d。
②吡咯烷酮衍生物：此類藥物應用較早，其主要作用為增強神經傳遞、平衡細胞內外Ca2 和Na 濃度，影響載體介導的離子轉運，進而恢複腦細胞功能。
A.吡拉西坦：能激活、保護腦神經元，改善各種類型腦缺氧及理化因素造成的腦損傷。改善微循環和紅細胞柔韌性，抑製血小板凝集等。用於腦動脈硬化及腦血管意外所致的記憶和思維功能減退，長期服用未發現毒性反應，僅偶有口幹、食欲缺乏、便秘、睡眠不佳等，停藥後即可消失。
B.吡拉西坦(piracetam)：茴拉西坦(吡乙酰胺)，為GABA衍生物。可增進腦細胞腺苷酸激酶活性，促進ATP形成，增加葡萄糖利用和蛋白質、脂類及RNA合成。對AD的注意力、記憶力有一定改善作用，劑量1.2～2.4g/d，分3次服。常有口幹、食欲減退等副作用，有報道與膽堿同用效果好。
C.茴拉西坦：商品名阿尼西坦、三樂喜，是吡咯烷酮第2代新藥。1988年上市。本藥主要作用為對穀氨酸有關受體功能有上調作用，尤其對左旋穀氨酸受體有特異作用。其易通過血腦屏障而選擇性作用於海馬，對腦細胞代謝有激活作用，保護和恢複神經細胞功能，也能預防和改善電抽搐所致的記憶損害。臨床用於腦供血不足和認知損害。在日本被推薦用於腦梗死後抑鬱和焦慮。1990年國內進行臨床新藥驗證，和安慰劑作雙盲對照實驗，共治療112對老年記憶減退症、50對VD和57對AD患者，療程均為2個月;劑量為200mg，3次/d。結果表明，3組中本藥的療效均高於安慰劑，能顯著改善記憶力和提高癡呆患者的生活能力。不良反應較輕，偶見口幹、鼻塞、嗜睡、便秘等。
D.奈非西坦(Nefiracetam)：由日本第一製藥公司研製和開發的吡咯烷酮類第3代新藥。此藥有改善腦細胞代謝和神經傳遞雙重作用。對腦內膽堿能係統功能障礙有明顯改善作用，對腦內γ-氨基丁酸(GABA)能係統有激活作用，能促進單胺係統新陳代謝等作用。已有用此藥治療AD和VD的報道，結果表明不但可改善認知功能，而且也可治療精神症狀，如情緒失控、孤獨淡漠和行為障礙等。1998～2000年國內6個地區15個醫院聯合對此藥按嚴格的GCP標準，進行長達6個月的和安慰劑雙盲對照治療輕到中度AD和VD臨床驗證工作。結果表明，此藥都有改善AD和VD患者的記憶認知功能作用，其中AD優於VD。其不良反應較輕，主要為口幹、惡心、嘔吐、頭暈、興奮和失眠等。今後乃須進一步加以論證。
E.吡硫醇(腦複新)：為VitB6衍生物，可增強頸動脈的血流量，促進腦內葡萄糖及氨基酸的代謝，改善全身的同化作用，並有促進腦生物電作用，該激活作用不使患者興奮而失眠，但可使注意力集中，記憶力提高。臨床用於多種腦功能障礙，劑量300～600mg/d，分3次服，不良反應有食欲減退、惡心、皮疹，偶有興奮失眠，但停藥即可消失。孕婦忌用。
③Ca2 拮抗藥：目前研究證實，細胞內鈣濃度過高或鈣超載也是細胞凋亡的重要因素。如果神經細胞內鈣超載，可引起神經可逆性和認知功能的減低，嚴重時細胞死亡而出現癡呆。用Ca2 拮抗藥可能有助緩解AD進展。
A.氟桂利嗪(西比靈)：屬二苯烷基胺化合物，為一選擇性Ca2 拮抗劑，對缺血和病理刺激下開放的鈣通道起阻滯作用。有擴張腦血管，對神經係統腦血管的作用最為明顯，阻止因過量鈣離子跨膜進入細胞內引致的細胞損傷與死亡。對多種因素造成的腦或心肌缺氧均有保護作用。能解除血管的痙攣或收縮，增加血流量，改善微循環，降低血液黏滯度，防止血栓形成，適用於大腦與外周循環障礙的維持治療。不良反應有嗜睡、疲倦。長期服用有體重增加的報道。如服後出現精神呆板或錐體外係症狀時，應立即停藥。孕婦慎用，急性腦出血性疾病患者忌用，有震顫麻痹病史者禁用。劑量每晚5～10mg。
B.尼莫地平(Nimodipine)：是雙氫吡啶類鈣拮抗劑的第二代新藥。1985年首次上市。該藥能有效調節細胞內Ca2 濃度。阻止細胞外鈣內流和細胞內鈣釋放，從而消除細胞內鈣超載。由於細胞內鈣減少，脂質氧化酶係統激活減少，氧自由基底物次黃嘌呤和黃嘌呤生成減少，從而起到抗脂質過氧化和清除自由基的作用。該藥為脂溶性，易透過血腦屏障而作用於腦血管。還有較強選擇性擴張腦血管作用，在不影響外周血流量和血壓的劑量下，能增加腦血流量，減少腦缺血性損害。動物實驗證明，它可促進受傷神經再生，感覺運動功能恢複。能增加動物探索行為，改善學習記憶功能，是迄今動物實驗中發現的改善記憶作用最強的藥。故為目前公認的治療腦血管病首選藥物。尼莫地平每天30mg開始，如能耐受可漸增至90mg/d，分3～4次服。不良反應有頭暈、口幹、低血壓，治療期間應監測血壓。尼莫地平對AD、VD或其他原因癡呆的治療結果表明，除能顯著改善患者的認知功能外，對患者的情感和行為也有改善治療效果。國內有人(1988)曾用尼莫地平治療AD、VD和高血壓性記憶障礙，療程3個月至1年，劑量為120～180mg/d。結果表明患者的指向記憶、聯想記憶、無意義圖形再生、圖形自由回憶、人像特點聯係回憶和記憶商等6項中5項有明顯改善。不良反應輕微，偶見胃腸道不適、口幹、一過性頭暈和皮膚發紅、發癢。有腦水腫及顱內壓增高者慎用，孕婦或哺乳期婦女酌情應用。盡可能避免與其他Ca2 拮抗劑或β受體阻滯劑並用。
④抗炎藥：免疫反應和炎症可能對在AD的神經元起了破壞作用。流行病學調查顯示抗炎藥應用和AD發病存在明顯負相關，有人認為自身免疫反應可能是AD發病原因之一。經常服用阿司匹林或消炎鎮痛藥的類風濕關節炎老人，患AD和認知障礙的危險性明顯降低。在AD患者的腦組織神經病理學研究顯示，在老年斑澱粉樣核心周圍可見包圍致密的反應性小膠質，通過對AD患者血清學、腦脊液和死後腦組織的係統檢查，發現存在大量特征性的免疫反應(急性期反應物、細胞因子、補體係統、小膠質等的改變)。因此也有人提出AD損害特征是一種慢性神經炎症狀。炎性反應參與了細胞內氧化環境產生，導致神經細胞死亡。為此提出了用抗炎藥(尤其是非甾體類抗炎藥物)治療，可能通過抑製與老年斑形成有關的炎症反應，如抑製小膠質細胞增生，幹擾老年斑形成從而緩解AD組織破壞的進程或預防疾病的發生，進而影響AD疾病過程。
A.非甾體類抗炎藥物：AD損害特征是一種慢性神經炎症狀態，整個過程不具有典型自身免疫反應的參與，這種炎症反應可能進一步促進了神經元破壞。正因為其是一種炎性反應，抗感染治療就能預防和防止疾病的進展。Mcgeer等對9個國家有關的17篇資料進行分析後，結果發現抗炎藥物可以延緩AD的進展。Rogers等曾對28例AD患者進行6個月的吲哚美辛(消炎痛)和安慰劑的對照試驗，發現吲哚美辛(消炎痛)組在治療前後心理測試中的認知操作分比安慰劑組高。臨床上常用的非甾體類抗炎藥物有阿司匹林、吲哚美辛(消炎痛)、萘普生、甲氯芬那酸(甲氯滅酸)、吡羅昔康(炎痛喜康)等。由於此類藥物明顯的腸胃道等不良反應而限製臨床的應用。
B.腎上腺皮質激素：此藥是臨床上常用的抗炎和免疫抑製劑，也是中樞神經係統炎症疾病的主要治療藥物。其治療效果是由於抑製白細胞的黏附、聚集、吞噬和儲積，抑製前列腺素和白三烯的合成、白細胞溶解、遲發性超敏反應損害等作用所致。但AD的治療常需要長期使用，中或大劑量激素治療可產生一係列的問題，長期使用難以實施。如小劑量長期使用，也會損害海馬神經元，影響記憶力，故使用時應慎重。
⑤大腦水解物製劑：這類藥物大多數是從動物(牛、豬等)腦組織或血液經人工提煉的動物蛋白質，其成分複雜，主要為肽類、氨基酸、酶類、無機鹽等。其主要作用為促進腦細胞代謝，提高腦細胞利用葡萄糖、氧的能力，以恢複腦細胞功能。一般用於治療腦血管疾病，近年來對AD也有療效。主要藥物有以下幾種。
A.腦蛋白水解物(腦活素)：商品名施普樂，是從豬腦蛋白通過生物技術標準化酶解製成的一種低分子肽製劑。其主要作用非常複雜，主要有加強乙酰轉移酶活性，增加腺苷酸環化酶活性，向腦細胞直接提供所需要的適當氨基酸序列的肽，增加大腦活動所需要葡萄糖的供應，主要用於腦血管，腦外傷、大腦反應不全等疾病及其後遺症的治療。目前又用於AD、VD等癡呆疾病的治療，其中對VD的療效比AD好。不良反應偶有過敏、惡心、寒戰和注射太快中的熱感。有過敏體質者慎用，嚴重胃功能障礙者及妊娠頭3個月者禁用。
B.小牛血去蛋白提取物(愛維治)：是從出生6個月內小牛血液通過超過濾等複雜現代技術製備的生物製劑。一般作用與腦活素相同外，還含有一種特殊的成分——肌醇磷酸寡糖，具有胰島素樣作用，但不影響人的胰島素分泌。因而此藥促進腦細胞對氧和葡萄糖的攝取和利用，改善缺血、缺氧組織的能量代謝，以恢複細胞的功能。另外對各種組織有增殖作用，而且與各種人類生長因子有協同作用。此藥適用於腦血管疾病及其後遺症、外周性動靜脈炎的治療，還能促進各類傷口的愈合。不良反應較少，偶見過敏反應(藥疹、紅斑等)。因有胰島素樣作用，可引起個別老人血糖降低，故有血糖低、過敏體質者慎用。近年來，用此藥治療AD、VD和其他原因癡呆有較好的效果。1996～1998年國內用此藥片劑與安慰劑進行多中心、雙盲對照治療輕至中度AD的臨床驗證，共治療68例(兩組各34例)，療程3個月，劑量為400mg，3次/d。結果表明，此藥明顯改善患者的記憶和認知功能，提高患者的生活能力，不良反應輕微。
⑥自由基清除劑、抗氧化劑：氧化自由基可能參與AD腦細胞死亡過程。自由基引起的β-澱粉樣蛋白沉積，與細胞膜產生反應，引起細胞內氧化過程，導致自由基釋放，AD患者屍檢發現，腦組織內自由基增加。細胞核和線粒體，其中線粒體的DNA損害比細胞核更明顯，而在體外實驗中還發現其可引起培養的神經細胞生成過氧化氫，進而使細胞受損，而氧化代謝中產生的神經毒性自由基可能是AD的神經元退行性變的一個機製。抗氧化劑和自由基清除劑能保護神經細胞免受澱粉樣蛋白的毒性，減少自由基生成和保護神經元免受自由基損害。故有人用抗氧化劑(維生素E、司來吉蘭等)來治療AD或延緩AD的進展。但這都是理論上的探討，在實際應用中還缺乏證據。維生素E和司來吉蘭(丙炔苯丙胺)因有強抗氧化作用，作為自由基清除劑，已用於帕金森病治療。
⑦螯合劑：有些證據表明鋁與AD有關，鋁對膽堿能係統具有神經毒性作用，因而試圖用螯合劑去鐵胺(甲磺酸去鐵胺)治療AD，對48例AD病人肌注該藥和安慰劑，為期2年的比較，該藥對日常生活技能評分有下降。但其療效不一定是由於螯合作用，有人證明該藥能抑製自由基生成並抑製炎症。因需肌注及毒性副作用限製臨床應用，另外鋁在AD病理中的作用一直是有爭議的。
⑧營養因子：又稱生長因子。近年神經科學進展和中樞神經營養因子的發現，對中樞神經元變性和再生的研究，具有重要理論和實際意義，也為AD病因學和治療開辟了新途徑。大量資料表明在神經發育各階段，可能整個一生中，神經元存活都受神經營養因子影響。營養因子包括神經生長因子(nerve growth factor，NGF)、神經元存活因子(neuronal survival factor，NSF)和軸突伸長因子(neurite extension factor，NEF)，以NGF較為重要。據研究前腦膽堿能神經元有NGF受體，與膽堿能神經元關係密切。如將大鼠前腦基底節到海馬的神經切斷作為AD動物模型，向該模型腦內注入NGF，可使ChAT活性顯著提高，且腦內生化改變與動物行為改善平行。因此有人提出營養因子代謝紊亂可能與AD神經病理有關，並可用於AD治療。NGF為肽類物質，不易通過血腦屏障，有人設想采用：腦室內灌注人類重組NGF;移植含NGF編碼的細胞，使之表達並釋放NGF;研製作用於NGF受體，有NGF相似效應的合成非肽化合物。目前這些受體已被克隆，但此項研究應用於人類尚需時日。
⑨βA4生成特異化學抑製劑：AD可能有多種病因，通過不同生化途徑，最終導致AD病理改變，而βA4沉積是個關鍵。治療策略應針對抑製/調節βA4生成，阻止澱粉樣蛋白合成和沉積，可望遏止疾病進程。開發某些蛋白酶如β-和γ-分泌酶(secretase)抑製劑，以阻止或減少βA4生成。抗β-褶疊肽LiAβ5體外實驗能有效防止β纖維的生成。
銀杏黃酮苷(舒血寧)：係β-澱粉樣蛋白(βA4)生成特異化學抑製劑，銀杏葉提取物製劑，能清除過氧自由基，抑製膜脂過氧化，有抗血小板凝集和抗微血栓形成作用，可改善腦循環和神經細胞代謝，增強記憶和改善認知功能。劑量40～80mg，2～3次/d。
⑩中醫藥：癡呆形成的原因相當複雜，涉及人體各個器官和係統，需多環節的治療，而無論單味或雙味中藥，其均含有多種成分，可作為癡呆的多係統、多環節、多方法的綜合治療，且不良反應又小。在目前尚缺乏治療癡呆疾病有效方法時，應大力發掘中藥治療癡呆疾病的潛力。中醫認為老年癡呆的發病機製與年老髒腑衰老、心血漸耗、腎精虧虛，以致心腎失養，髓海空虛有關係，一般采用滋補肝腎、活血化瘀、化痰通絡治則。目前有關治療癡呆疾病的中藥複方藥物有數十種，但臨床上常用的有通心絡、腦衰片、回精煎、心腦血康等。值得一提的是近年中藥促智藥的開發取得了可喜進展，以下是具有潛在前景的3種中藥：
A.銀杏黃酮苷(銀杏葉提取物、EGB761)：商品名較多，如白路達、腦恩等，是銀杏葉提取物。其藥理作用為：a.增加對腦缺氧的耐受性。b.抑製外傷和毒物所致腦水腫的發展。c.降低視網膜水腫和損害。d.抑製老年性膽堿能和腎上腺能受體的減少，增加海馬區膽堿的重吸收。e.改善腦循環，從而改善腦的記憶和學習能力。f.抑製血小板激活因子，從而發揮神經保護作用。目前在臨床上主要用於腦器質性疾病引起的認知障礙(如癡呆疾病)。不良反應極少，偶爾可有輕微胃部不適、頭痛、皮膚過敏反應。
B.複方海蛇膠囊：商品名喜開恩，為中藥複方製劑，係采用南海半環海蛇和玉足海參作原料而製成的純天然海洋生物製劑。主要含有海蛇和海參酶解成分，其有抗凝、抗血小板聚集、抑瘤作用。試驗研究證實，本藥有強智促記、滋陰壯陽、提高記憶、促進神經細胞生長等作用，對老年記憶減退症、AD和VD有一定的治療效果。
C.黃皮酰胺：是黃皮植物葉中提取的有效成分。經回避實驗跳台、避暗及水迷宮等多種實驗方法的行為學研究，發現其促智作用比吡拉西坦(腦複康)強50～100倍。黃皮酰胺來源於天然的生物，具有結構新、促智作用強、作用機製獨特(鉀離子通道阻滯劑)、毒副作用少等優點，可能是一種有前途的促智藥。
D.人參皂甙：近年來國內外報道，人參可以促進學習和記憶，我國醫學科學院藥物研究所張均田等采用多種方法和模型，證明人參皂甙Rgl可促進記憶獲得、鞏固和再現。Rbl主要是改善記憶的獲得和再現。推測Rbl和Rgl是通過神經遞質(或)和促進腦內蛋白質和核酸合成影響記憶過程。長期攝入Rgl和Rbl，可增加小鼠腦重和腦皮質厚度，並使幼鼠海馬CA3區錐體細胞上突觸數目明顯增多，也是一種頗具潛力的促智藥。
⑪雌激素：雌激素對腦功能有較多的影響，尤其是認知功能，被認為與AD的病理機製有關。雌激素受體位於海馬，海馬與記憶有關並受AD的影響。雌激素能增加膽堿乙酰化酶的釋放，在動物試驗中發現能增加CA1海馬區錐體細胞突觸的發生。其他可能的機製是可以降低Aβ的沉積和調節糖代謝及腦血流。近年來研究資料表明，雌激素有清除自由基、抗神經萎縮、抗細胞凋亡、促進神經細胞生長等多種作用。自美國的一項有關用雌激素替代療法可能明顯延緩AD的發生報道後，目前又有很多有關文獻報道，但未有肯定的結論。多數人認為雌激素延緩AD的發生和減少該病相對危險因素的作用機製尚不清楚，還需經前瞻性臨床實驗和長期的隨訪來證明。應注意其有增加乳腺癌和子宮內膜癌危險性等不良反應。
⑫腦血管擴張劑：這類藥具有鬆弛小動脈血管壁平滑肌作用，促使血管舒張和增加腦的血流，提高腦皮質細胞的供血、供氧。目前臨床上已經用於改善腦血液循環的藥物大致可分4類：一類煙堿類製劑，常用的有煙醇(煙酰醇)和煙酸肌醇;二類罌粟堿樣作用的藥物，包括環扁桃酯(抗栓丸)、桂利嗪(腦益嗪)和罌粟堿;三類β受體興奮劑，有巴美生(硫酸丁酚胺)、異克舒令(Isoxsuprine);四類α受體抑製劑，包括甲磺酸雙氫麥角毒堿(雙氫麥角堿、喜得鎮)和妥拉唑林(Tolazoline)。
A.罌粟堿(papaverine)：是不具鎮痛作用的鴉片生物堿，為平滑肌鬆弛藥，能增進大腦血流量。劑量90～300mg/d，分2次服，副作用為顏麵潮紅、惡心、食欲缺乏、頭昏、嗜睡等。
B.環扁桃酯(cyclandelate)：國內商品名為抗栓丸。對照研究表明該藥能提高AD病人注意力，改善情緒。劑量600～900mg/d，分3～4次服，維持量每天300～400mg。不良反應為顏麵潮紅、皮膚灼熱感，頭痛和胃腸反應。
C.異克舒令(isoxsuprine)：為β-受體激動劑，具有擴張腦血管作用。劑量30～80mg/d，分3～4次服。副作用有顏麵潮紅、眩暈、心悸、低血壓、無力、惡心等。
D.雙氯麥角堿(hydergine，海得琴，弟哥靜)：能促進腦細胞代謝和增加大腦血流量，改善認知功能。常用劑量3～4.5mg/d，分3次服用。一般需服數月才能見效。常見副作用有體位性低血壓、鼻塞及胃腸道反應。
⑬其他
A.阿米三嗪/蘿巴新(都可喜)：為抗缺氧藥，通過其主要成分烯丙呱三嗪和阿嗎堿提高血氧濃度，其中烯丙呱三嗪通過提高肺泡-毛細血管交換係統的效率來提高肺部血液帶氧量，增加動脈內的氧量，來改善腦細胞的缺氧狀態;而阿嗎堿能改善微循環，使烯丙呱三嗪提高血氧濃度的作用增強而持久。本藥能改善記憶、學習和認知功能，提高警覺性和注意力。用於需要氧的血管性或代謝性疾病，如腦血管疾病、缺血性眩暈、耳鳴和腦功能衰弱等。近年來，用於治療癡呆疾病也有一定的療效，尤以VD效果明顯。每天2片，分2次服。不良反應少見，長期服用如出現體重下降、下肢感覺異常，應予以停藥。偶見惡心、胃脹、胃痛、睡眠障礙、激動、焦慮、心悸等。過量可引起心動過速、低血壓、呼吸急促等症狀。嚴禁與單胺氧化酶抑製劑(MAOI)並用，孕婦忌用。
B.胞磷膽堿(Citicoline)：核苷衍生物，是一種輔酶。通過增加腦血流量使腦血氧分壓上升，促使大腦蘇醒，用於腦外傷和腦手術伴發的運動障礙、意識障礙和腦缺氧等。偶有一過性血壓下降、惡心、頭暈、倦怠、失眠等。腦內出血期不宜應用。不能在同一部位反複肌內注射，靜脈注射應緩慢。
⑭發展方向：老年癡呆的病因不明，發病因素又涉及很多方麵，雖然目前有眾多作用性質不同的益智藥，但均是對症或替代治療而不能根本上解決癡呆的治療問題。近年來，人們試圖通過AD的病理組織學、生物學、遺傳學等研究從病因上來治療AD。人們試圖通過促進神經細胞的再生、防止或抑製癡呆發生的關鍵性病理組織改變、延緩腦細胞的老化、基因改進等方法做對因治療，但目前均處於理論上的探討或實驗階段，還沒有突破性發現。
A.神經營養因子(NTF)：NTF有促進和維持神經細胞生長、成活分化和執行功能的作用，但不刺激細胞分裂。近年來，有很多的神經生長因子(NGF)被發現，臨床常用的為NGF。動物實驗證明，NGF能促進增殖和分化，調節AD神經元存活和生長，還能對受損神經元有修補和保護作用，是治療的重要目的。實驗室中，有NGF的胎鼠神經元比沒有NGF的產生更多的細胞內Ach。因此，如能讓製造Ach的細胞獲得NGF就可以減緩其退變。臨床實驗中已顯示部分患者口服NGF後，相關腦區煙堿受體數目上升。可惜，完整的NGF不能通過血腦屏障，因而有人直接把NGF注射對腦室或希望設計NGF活性肽以通過血腦屏障。最近有人設想使用促進腦內NGF生物合成的藥物來治療AD，但這些都正在試驗中。
B.抗β-澱粉樣蛋白產生的藥物：減輕或消除腦內β-澱粉樣沉澱和神經纖維纏結是治療的又一目標。β-澱粉樣蛋白由澱粉樣前體蛋白(APP)經蛋白質水解而來，抑製所涉及的蛋白酶可預防β-澱粉樣蛋白形成。發現這些酶非常困難。APP一般嵌入細胞膜內;其分解酶也可能結合於細胞膜，把這些酶從細胞膜分離可能使之滅活。然而，在組織培養中已經找出能減少β-澱粉樣蛋白形成的抑製劑。另一策略是預防可溶性的β-澱粉樣蛋白集聚，潛在的治療藥物是剛果紅，它是一種可預防β-澱粉樣蛋白集聚的染料。近來人們又設想，如果用Aβ疫苗刺激機體的免疫係統來清除老年斑或阻止更多的Aβ在腦內的沉積，而阻止AD的智能損害。按這一設想，Schenk等(1999)在美國《自然》雜誌上報道AD鼠中的病理改變可被Aβ疫苗阻止，而且能提高鼠的記憶能力。以後，Schenk等將A1-14的抗體注入動物腹腔，其發生的效應與接種Aβ1-42多肽一樣，顯然抗體以有效的濃度進入腦內。另外，Schenk等通過許多動物實驗為疫苗的安全提供了許多證據。目前正在做1期臨床試驗，但有人認為純AD的臨床診斷較困難，而且疫苗產生的自體免疫可能對其他腦組織有所損害;也有人指出要在人體上應用，還須很長的路要走，因而對Aβ疫苗治療AD持謹慎態度。
C.抑製神經纖維纏結藥物：神經纖維纏結被認為是Tau蛋白過度磷酸化時形成的。Tau蛋白以一種多聚狀態幫助保持細胞骨骼中的微小管。當Tau蛋白過度磷酸化時，微小管分解，Tau蛋白集聚形成配對螺旋狀細絲，對纏結形成有作用。防止異常磷酸化能穩定細胞骨骼，保持神經元功能。愛爾藍(Ela)公司研究開發計劃中選擇先導化合物Aβ1-196(澱粉樣蛋白抑製劑用於治療AD)，在給藥24h後能將AD小鼠模型海馬部位的β-澱粉樣蛋白減少70%。目前該公司探索其他除β-澱粉樣蛋白途徑外的方法，如γ-分泌β酶神經毒性抑製酶。
D.腦細胞移植治療：近年來，在動物實驗中移植膽堿能神經元組織可部分恢複實驗性損傷動物所致的行為障礙及生化改變，而且遺傳工程改造的成纖維細胞能表達ChAT，植入大鼠海馬後能釋放Ach。但這些均處於動物實驗階段，距臨床用於治療還有一段時間。即使上述所有新辦法都無法完全防止AD的發生，但對降低AD患病率有重要意義。由於AD症狀早期不明顯，如果AD推遲發病5年，則能減少多達50%的病例。最近瑞典科學家(2002)在英國《自然》雜誌上報道，在他們培育的一種實驗鼠體內能分泌一種抑製劑，抑製蛋白磷酸酶1作用。通過給實驗鼠喂食含有某種藥物的食物，可控製這種抑製酶的作用，從而調節蛋白磷酸酶1在體內發揮作用的程度。試驗也表明抑製蛋白磷酸酶1的作用，可以增強鼠的學習和記憶效率。但目前還沒有在人體做實驗的報道。
3.護理
老年癡呆的病因不明，發病因素又涉及很多方麵，絕不能單純的藥物治療。臨床細致科學的護理對患者行為矯正、記憶恢複有著至關重要的作用。
(1)對長期臥床者，要注意大小便，定時翻身擦背，防止褥瘡發生。
(2)對興奮不安患者，應有家屬陪護，以免發生意外。
(3)注意患者的飲食起居，不能進食或進食困難者給予協助或鼻飼。
(4)加強對患者的生活能力及記憶力的訓練。
阿爾茨海默病性癡呆辨證論治
阿爾茨海默病性癡呆中醫治療
藥物：
谘詢你的醫生是否有某些食物影響藥物的療效。
