引起肝功能不全的原因很多，可概括為以下幾類：
1.感染 寄生蟲(血吸蟲、華枝睾吸蟲、阿米巴)、鉤端螺旋體、細菌、病毒均可造成肝髒損害;其中尤以病毒最常見(如病毒性肝炎)。
2.化學藥品中毒 如四氯化碳、氯仿、磷、銻、砷劑等，往往可破壞肝細胞的酶係統，引起代謝障礙，或使氧化磷酸化過程受到抑製，ATP生成減少，導致肝細胞變性壞死;有些藥物，如氯丙嗪、對氨柳酸、異菸肼、某些碘胺藥物和抗菌素(如四環素)，即使治療劑量就可以引起少數人的肝髒損害，這可能與過敏有關。
3.免疫功能異常 肝病可以引起免疫反應異常，免疫反應異常又是引起肝髒損害的重要原因之一。例如乙型肝炎病毒引起的體液免疫和細胞免疫都能損害肝細胞;乙型肝炎病毒的表麵抗原(HBsAg)、核心抗原(HBcAg)、e抗原(HBeAg)等能結合到肝細胞表麵，改變肝細胞膜的抗原性，引起自身免疫。又如原發性膽汁性肝硬化，病人血內有多種抗體(抗小膽管抗體、抗線粒體抗體、抗平滑肌抗體、抗核抗體等)，也可能是一種自身免疫性疾病。
4.營養不足 缺乏膽堿、甲硫氨酸時，可以引起肝脂肪性變。這是因為肝內脂肪的運輸須先轉變為磷脂(主要為卵磷脂)，而膽堿是卵磷脂的必需組成部分。甲硫氨酸供給合成膽堿的甲基。當這些物質缺乏時，脂肪從肝中移除受阻，造成肝的脂肪性變。
5.膽道阻塞 膽道阻塞(如結石、腫瘤、蛔蟲等)使膽汁淤積，如時間過長，可因滯留的膽汁對肝細胞的損害作用和肝內擴張的膽管對血竇壓迫造成肝缺血，而引起肝細胞變性和壞死。
6.血液循環障礙 如慢性心力衰竭時，引起肝淤血和缺氧。
7.腫瘤 如肝癌對肝組織的破壞。
8.遺傳缺陷 有些肝病是由於遺傳缺陷而引起的遺傳性疾病。例如由於肝髒不能合成銅藍蛋白，使銅代謝發生障礙，而引起肝豆狀核變性;肝細胞內缺少1-磷酸葡萄糖半乳糖尿苷酸轉移酶，1-磷酸半乳糖不能轉變為1-磷酸葡萄糖而發生蓄積，損害肝細胞，引起肝硬化。
