一、發病原因
本病屬常染色體隱性遺傳性疾病，係苯丙氨酸代謝途徑中酶的缺陷所致。
二、發病機製
1、苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)是人體必需氨基酸，食入體內的Phe一部分用於蛋白質的合成，一部分通過苯丙氨酸羥化酶作用轉變為酪氨酸，僅有少量的Phe經過次要的代謝途徑在轉氨酶的作用下轉變成苯丙酮酸。
2、PKU是因苯丙氨酸羥化酶(phenylalaninehydroxylase，PAH)基因突變導致PAH活性降低或喪失，Phe在肝髒中代謝紊亂所致。PKU患者苯丙氨酸羥化酶缺乏，酪氨酸及正常代謝產物減少，血Phe含量增加，刺激轉氨酶發育，次要代謝途徑增強，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，並從尿中大量排出，故稱苯丙酮尿症。苯乳酸使患兒尿液具有特殊的鼠尿臭味。高濃度的Phe及其異常代謝產物抑製酪氨酸酶，使黑色素合成障礙。Phe增高影響腦發育，導致智能發育落後及出現小頭畸形、抽搐痙攣等神經係統症狀。
3、人類PAH基因位於第12號染色體上(12q22～12q24.1)，PAH基因全長約90kb，有13個外顯子和12個內含子，外顯子長度在57～892bp之間，成熟mRNA約2.4kb，編碼451個氨基酸。內含子長度為1～23kb不等。隨著分子生物學技術的發展，北京、上海等地已經開展用單鏈構型多態性分析(SSCP)、變性梯度凝膠電泳(DGGE)、溫度梯度凝膠電泳(TGGE)、點雜交及DNA序列分析等技術對PKU病人進行基因分析，在中國人群中發現了30種以上基因突變，發現外顯子7和12的突變占的比例相對較高。其中有一些是中國人特有的突變體，這些基因突變分別導致氨基酸置換、翻譯提早終止、mPNA剪切異常、閱讀框架移位等。
1、患者可能有神經症狀和身體上的某些特征舉動，如節律性搖晃動作、震顫、腱反射活躍、肌張力增高，重症患者可伴腦性癱瘓，有部分患者嬰兒期可合並癲癇發作，多表現為嬰兒痙攣症。癲癇發作可隨年齡增長而變換發作形式。
2、智力發育遲緩，語言發育障礙尤甚。約80％有腦電圖異常，可表現為高峰節律紊亂、灶性棘波等，絕大多數患兒有抑鬱、多動、孤獨症傾向等精神行為異常，如不進行及時合理的治療最終將造成中度至極重度的智力低下。
3、有部分患者會合並濕疹等皮膚體征。
根據不同的臨床類型，PKU可分為：
1、經典型PKU(classicalPKU)：病兒有典型的臨床表現，有程度不等的智能低下，60％屬重度低下(IQ低於50)，約1/4病兒有癲癇發作，患者頭發，皮膚顏色淺淡，尿液，汗液中散發出鼠臭味，伴有精神行為異常，血Phe濃度>1200μmol/L(20mg/dl)，尿FeCl3-和DNPH試驗強陽性。
2、中度型PKU(moderatePKU)：臨床表現相對較輕，實驗室檢查結果同經典型PKU，但是血苯丙氨酸在360～1200μmol/L，患兒對治療反應較好，血苯丙氨酸濃度較經典型患者易控製。
3、輕型PKU(mildPKU)：臨床表現較輕或者無症狀，血苯丙氨酸小於120～360μmol/L，見於極少數新生兒或早產兒，或者苯丙氨酸羥化酶殘餘酶活性較高者。
4、四氫生物蝶呤(BH4)：缺乏症臨床上將所有血苯丙氨酸>120μmol/L稱為高苯丙氨酸血症，從病因上將高苯丙氨酸血症分二大類：苯丙氨酸羥化酶缺乏和PAH的輔酶——四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)缺乏，兩類高苯丙氨酸血症治療方法不同，早期鑒別診斷十分重要。
小兒苯丙酮尿症應該如何預防：
避免親緣結婚，雜合子之間不應婚配，開展新生兒篩查以早期發現PKU病兒，早期開始治療，以防止發生智力低下，對於高危家族，可做產前診斷以決定是否作選擇性人工流產，對有本病家族史的夫婦必須采用DNA分析或檢測羊水中蝶呤等方法對其胎兒進行產前診斷
一、新生兒篩查
1、新生兒期的PKU患兒無任何臨床表現，生後3個月後才漸漸出現PKU的表現，隨著預防醫學科學的發展，苯丙酮尿症的新生兒篩查已逐步成為常規，新生兒篩查即是通過測定血苯丙氨酸，在群體中對每個新生兒進行篩檢，使PKU患兒在臨床症狀尚未出現之前，而其生化等方麵的改變已比較明顯時得以早期診斷，早期治療，避免智能落後的發生，尿三氯化鐵(FeCl3)及2，4-二硝基苯肼試驗(DNPH)
2、這兩種試驗陽性反應也可見於楓糖尿症，胱氨酸血症，故並非為PKU特異性試驗，需進一步做血苯丙氨酸測定才能確診，新生兒PKU因苯丙氨酸代謝旁路尚未健全，患者尿液測定為陰性，該方法不能用於新生兒篩查。
二、血苯丙氨酸測定有兩種方法
1、Guthrie細菌抑製法：正常濃度1200μmol/L。
2、苯丙氨酸熒光定量法：正常值同細菌抑製法。
三、苯丙氨酸負荷試驗
對血苯丙氨酸濃度大於正常濃度，1200μmol/L診斷為PKU，
四、HPLC尿蝶呤圖譜分析
0ml晨尿加入0.2g維生素C，酸化尿液後使8cm×10cm新生兒篩查濾紙浸濕，晾幹，寄送有條件的實驗室分析尿蝶呤圖譜，進行四氫生物蝶呤缺乏症的診斷和鑒別診斷。
五、口服四氫生物蝶呤負荷試驗
在血Phe濃度>600μmol/L情況下，直接給予口服BH4片20mg/kg，BH4服前，服後2，4，6，8，24h分別取血作Phe測定，對於血Phe濃度
1、可食用的油脂有豬油、牛油、奶油、植物油、芝麻醬等。其他食品如蜂蜜、蔗糖、糖果等也可。
2、供給足夠的脂肪和碳水化合物，以保證機體熱量的需要。可選用麥澱粉、團粉、藕粉、土豆粉、代藕粉、粉條、粉皮、涼粉、南瓜、藕、胡蘿卜、山藥等。因這類食物含有苯丙氨酸低，碳水化合物多，可以充饑。
3、嬰兒哺乳期可用低苯丙氨酸水解蛋白替代人乳或牛奶。若用牛奶，每日不宜超過250克，另外可添加藕粉、菜水、菜泥等。
4、多吃新鮮蔬菜和水果，補充維生素。如茄子、蔥頭、柿子、白菜、圓白菜、油菜等。
5、苯丙酮尿症與飲食苯丙氨酸含量有直接關係，須盡早開始低苯丙氨酸飲食治療。飲食中的苯丙氨酸含量按每日每千克體重15～30毫克計算，蛋白質總量為每日每千克體重2～4克。由於任何食物蛋白質豆含有4～6％的苯丙氨酸，因此，一切富含蛋白質的食物如奶類、蛋類、瘦肉類、幹豆類和豆製品等豆必須禁用或少用。
一、小兒苯丙酮尿症治療前的注意事項
1、預防：避免親緣結婚。雜合子之間不應婚配。開展新生兒篩查以早期發現PKU病兒，早期開始治療，以防止發生智力低下。每個新生兒都應該作尿布試驗，以便早確診，早治療。
2、對有本病家族史的夫婦必須采用DNA分析或檢測羊水中蝶呤等方法對其胎兒進行產前診斷。以決定是否作選擇性人工流產。
3、目前，我國PKU患兒中約80％基因突變已明確，還有約20％的基因突變機製未明。每個PKU家庭存在兩個突變基因，因此基因診斷可有三種結果：
4、兩個突變基因均能診斷清楚；2、一個突變基因診斷清楚、另一個突變基因診斷不清；3、兩個突變基因均不能診斷清楚。前兩種結果可提供產前診斷，第三種結果在鑒別非經典型PKU的前提下，通過連鎖分析可以做間接基因診斷時也可進行產前診斷。
5、由於PKU是遺傳性疾病，進行基因診斷時需要患兒和父母同時留取血樣，同時因突變基因的種類繁多，分析複雜，因此基因診斷應提前在再次懷孕前半年到一年的時間進行，這樣才能在妊娠時依據基因診斷結果進行有針對性的產前診斷。
6、苯丙酮尿症在出生後數天就能從血、尿中化驗出來。所以目前很多國家已將這種病列為新生兒期普查的疾病。
二、小兒苯丙酮尿症西醫治療方法
1、治療原則
（1）治療並發症，緩解並發症的症狀。對於苯丙酮尿症本身來說，是沒有藥物可以治療的。診斷一旦明確，應盡早給予積極治療，主要是飲食療法。開始治療的年齡愈小，效果愈好
（2）PKU是第一種可通過飲食控製治療的遺傳性代謝病。天然食物中均含一定量苯丙氨酸，低蛋白飲食將導致營養不良，因此要用低苯丙氨酸飲食治療：
（3）早期治療：一旦確診，應立即治療。開始治療的年齡越小，預後越好，智能發育可接近正常人。晚治療者都有程度不等的智能低下。3～5歲後治療者，可能減輕癲癇和行為異常，但對已存在的嚴重智能障礙改善不明顯。由於新生兒篩查在我國已逐步推廣和普及，篩查出的病人往往能在出生1個月內，甚至2周之內得到確診和治療，為病兒的健康成長提供了保證。
（4）控製苯丙氨酸攝入：苯丙氨酸是一種必需氨基酸，為生長和體內代謝所必需。PKU患者的智能障礙是由於體內過量的Phe及旁路代謝產物的神經毒性作用而引起，要防止腦損傷，隻有減少從食物中攝取苯丙氨酸。血苯丙氨酸應控製在一定範圍，以滿足其生長發育的需要。一般應保持血苯丙氨酸濃度在120～360μmol/L較為理想。過度治療將導致苯丙氨酸缺乏，出現嗜睡、厭食、貧血、腹瀉，甚至死亡。
（5）調查個體食譜：由於每個患兒對苯丙氨酸的耐受量不同，故在飲食治療中，仍應根據患兒具體情況調整食譜。低苯丙氨酸奶方治療至少持續到12歲以上。
（6）家長的合作：是成功的關鍵因素之一。如果家長充分了解治療原則，飲食控製得比較合理，病兒的智力發育往往正常。
（7）懷孕前女性患者：成年女性患者在懷孕前應重新開始飲食控製，直到分娩，以免高苯丙氨酸血症影響胎兒。
（8）高危家庭產前診斷：近年來，北京、上海等地都開展了PKU高危家庭產前診斷，通過直接查找基因突變點結合微衛星遺傳多態性分析方法(STR，VNTR)，成功地對高危家係實施了產前診斷，取得了良好的社會效益。產前診斷之前必須采集PKU患兒及其父母靜脈血作家係連鎖分析，產前診斷於孕9～12周取絨毛或16～18周取羊水細胞。由於STR多態連鎖分析不是直接檢測基因突變，因此在應用中必須注意臨床診斷的準確性，千萬不能將非PAH基因突變的PKU當成PAH突變的病例來進行連鎖分析。在產前診斷中還必須嚴防樣品汙染，尤其是母體細胞汙染。
2、治療方法
（1）低苯丙氨酸飲食主要適用於典型PKU以及血苯丙氨酸持續高於1.22mmol/L(20mg/dl)的患者。因此對嬰兒可喂給特製的低苯丙氨酸奶粉，到幼兒期添加輔食時應以澱粉類、蔬菜、水果等低蛋白食物為主。苯丙氨酸需要量，2個月以內約需50―70mg/(kg.d)3―6個月約40mg/(kg.d)，2歲均約為25―30mg/(kg.d)，4歲以上約10―30mg/(kg..d)，以能維持血中苯丙氨酸濃度在0.12―0.6mmol/L(2―10mg/dl)為宜。飲食控製至少需持續到青春期以後。飲食中補充酪氨酸可以使毛發色素脫失恢複正常但對智力進步無作用。在限製苯丙氨酸攝入的飲食治療過程中應密切觀察患兒的生長發育營養狀況及血中苯丙氨酸水平及副作用。
（2）飲食治療還必須考慮到個體的差異，由於患兒苯丙氨酸羥化酶的活性缺陷程度差別很大，因此飲食治療要堅持個體化的原則，而且由於各年齡段患兒蛋白質、熱量、苯丙氨酸需要量和耐受量的不同，應根據每個患兒的年齡、體重、血Phe濃度製定和調整食譜，使血苯丙氨酸濃度控製在適當的水平。
3、藥物治療：
（1）對於非典型苯丙酮尿症的治療除了飲食治療以外，還應補充多種神經介質，如BH4、多巴、5-羥色胺、葉酸等。對於有其他合並症的患兒應予以對症治療。例如合並有癲癇發作的患兒，應及早開始進行正規的抗癲癇藥物治療。患有濕疹的患兒在血Phe濃度控製滿意後，可自愈，如濕疹嚴重，可給予外用藥對症治療。腦損傷引起的智力落後是不可逆的，但如果經過智力康複，也會有不同程度的提高，有的甚至可能有顯著進步。對於條件許可的家庭，可以考慮對患兒進行智力康複的訓練，對於智力重度落後的患兒，訓練目的是培養基本生活自理能力，而對於輕中度落後的患兒在培養其生活能力的基礎上，還應進行相應的生存技能的訓練。
（2）生物蝶呤(biopterin，BH4)用於治療對低苯丙氨酸飲食無反應的變異型，起初所用生物蝶呤(BH4)劑量為每天2.5mg/kg，由於生物蝶呤(BH4)透過血腦屏障甚少，故多數病兒仍不得不合並應用低苯丙氨酸飲食並輔以左旋多巴每天10～15mg/kg，5-羥色胺每天4mg/kg及卡比多巴(Carbidopa)(一種脫羧抑製劑)每天1～2mg/kg。Kapatos等證實用大劑量生物蝶呤(BH4)時，腦組織中可達到有效的治療濃度，而且鑒於左旋多巴長期使用可導致幻覺、運動障礙和精神症狀等不良作用，5-羥色胺也可引起硬皮病樣病變。因此嚐試單用大劑量BH4治療此型PKU，最大劑量曾高達每天40mg/kg。由於每一病兒對BH4的敏感程度不同，故對每個病例的治療劑量應根據以下臨床指標予以調整。