本病病因尚不明確。多數學者不同意促腎上腺皮質激素(ACTH)依賴性到非依賴性過渡的發病機理。已證實ACTH依賴性大結節增生（AIMAH）可由ACTH以外的因素引起，目前已發現抑胃肽(GIP)、精氨酸加壓素(AVP)、β2-腎上腺素受體在腎上腺異常表達可引起AIMAH。先天性腎上腺皮質增生最常見的是21羥化酶缺乏，約占95％以上。21羥化酶基因被克隆和定位於6號染色體人白細胞抗原位點，95％的先天性腎上腺皮質增生患者有21羥化酶基因的缺失。現可利用其聚合酶鏈反應（PCR）探針早在胚泡期診斷出點突變或缺失。盡早的確診非常重要，否則失鹽型患者可有生命危險。在有家族史的患者中明確診斷可從早孕期開始。若在孕6周時開始宮腔內類固醇激素注射治療，對防止女性胎兒外生殖器男性化非常有效。未來將可能通過正常胚胎的選擇和植入技術作為治療戰略。出生後則可通過補充足量腎上腺皮質激素以抑製ACTH的分泌，以抑製腎上腺產生過多的雄激素，維持電解質平衡並阻止骨骺過早愈合。治療期間應注意生長與骨齡。對外生殖器畸形者需手術矯形，包括保留陰蒂血管與神經的陰蒂縮小術、陰道和外陰成型術。成年後可通過調節腎上腺皮質激素劑量誘導排卵達到懷孕的目的。
某些腎上腺酶的先天缺陷導致類固醇的生成異常。女性則引起假兩性畸形，男性生殖器巨大。酶的缺陷伴有胎兒子宮內過量的雄激素產物，在女性苗勒氏導管結構（即卵巢、子宮和陰道）將正常發育，而過量的雄激素在泌尿生殖係和生殖結節內發揮其男性化效應，以致陰道和尿道連接，肥大的陰蒂低且又開放。陰唇往往也肥大，嚴重者有尿道下裂和隱睾。腎上腺皮質因大部份分泌具有合成代謝的雄性類固醇而導致不同程度的皮質醇不足。延遲治療則不可避免引起生長受阻，可並發冠心病，會早期死於心肌梗塞。
雙側先天性腎上腺皮質增生可表現為促腎上腺皮質激素（ACTH）分泌增加，引起雙側腎上腺皮質增生。增生的皮質持續大量地合成雄激素和致高血壓的鹽類皮質素。
20～22碳鏈酶缺乏導致罕見先天性脂性腎上腺增生，常有類固醇激素生成完全障礙，如無足夠的替代治療，嬰兒將早期死亡。
3β-羥類固醇脫氫酶異構酶的缺乏致使孕酮、醛固酮和皮質醇的合成障礙，脫氫異雄酮則過度產生，這種不尋常的綜合征特點是低血壓、低血糖和男性假兩性畸形。女性為不常見的多毛，有變化不定的黑色素沉著。
21-羥化酶的不足或缺乏使17-羧孕酮不能轉化為皮質醇，多見的不足有二種形式：
1、多種多樣的丟鈉，醛固酮低或缺乏；
2、常見的是非丟鈉型，多毛、男性化、低血壓和色素沉著常見。
17α-羥化酶缺乏，最多見於女性患者，有些到成年表現為皮質醇低水平，ACTH代償性增高。原發性閉經，性幼稚，很少有男性假兩性畸形。鹽類皮質激素分泌過多引起高血壓，以11-脫氧皮質酮增高為主。
11β-羥化酶缺乏使皮質醇和皮質酮的形成受阻，ACTH釋放過高，致深度黑色素沉著。由於11-去氧皮質酮分泌過量而引起高血壓，無明顯性征異常。
18-羥類固醇脫氫酶缺乏，皮症罕見，為醛固酮生物合成最後一步的特異性阻滯所致。故患者尿鈉丟失多，引起脫水和低血壓。
青春期後，極少發現多毛和閉經等男性化表現，偶然在中年時引起男性化現象，這種獲得性的腎上腺輕度酶的異常稱為腎上腺皮質良性男性化現象。
新生女嬰外生殖器像有嚴重的尿道下裂和隱睾，男孩在出生時多為正常，在宮內胎兒已有過量雄激素，故已有明顯異常。
未經治療的患者出現多毛、肌肉發達、閉經和乳房發育，男性患者生殖器官超常地大。雄激素過多抑製促性激素的分泌，致使睾丸萎縮。在極為罕見的情況下，睾丸內有增生的腎上腺皮質殘餘會使睾丸增大和變硬，絕大多數病人青春期後無精液。由於腎上腺皮質增生，患者3～8歲時身高驟增，以至於比同齡孩子高出許多。大約9～10歲左右過量雄激素致骨骺早期融合，使生長終止，病人成年後較矮小。男女都具有挑釁行為和性欲增強，而致發生社會問題和紀律問題，在某些男孩身上尤為突出。
雙側先天性腎上腺皮質增生如果早期診斷，甚至在手術矯正器官畸形以前即開始抑製促腎上腺皮質激素（ACTH）分泌，那麼外觀可正常發現，發育也極好延遲治療則不可避免引起生長受阻，可並發冠心病，會早期死於心肌梗塞在某些女性假兩性畸形，治療後會來月經當畸形不嚴重或經手術矯正後患者可能懷孕、生育
雙側先天性腎上腺皮質增生患者尿17-酮類醇水平高於同性別同年齡的正常者。尿中孕酮水平早期升高（這比尿17-KS的水平更為敏感，因孕酮是雄激素的前體），血17-羥孕酮水平升高是最敏感的指標，適用於兒童。染色體檢查正常，X線檢查會發現骨齡早化。側位尿道膀胱造影會顯示陰道、尿道和膀胱。CT掃描可見高度增生的腎上腺。尿道鏡可看清開口於尿道後壁的陰道，也能進入陰道並看到子宮。
雙側先天性腎上腺皮質增生患者的飲食宜清淡有營養，注意膳食平衡。多吃穀類，少吃過鹹、油膩的食物。多吃蔬果，少吃肉類、辛辣刺激的食物。
雙側先天性腎上腺皮質增生的早期診斷絕對必要。合理的治療為給予糖皮質激素，即每晚11時口服地塞米鬆0.5～1.5mg矯正缺失，抑製促腎上腺皮質激素（ACTH）的分泌。對嚴重的低鹽綜合征患者氟氫可的鬆有助於維持血壓和體重，可用0.05～0.3mg，依病情嚴重程度及年齡大小而定。發育以後，可采用手術使陰道與尿道分開，並使陰道口於會陰部的正常位置上。如陰蒂經常勃起，可考慮陰蒂切除。慎重給予雌激素，或出生後即用藥調節，可使假兩性畸形患者維持女性外觀，並改善其心理狀態。