溶血尿毒症綜合征疾病病因
一、發病原因
HUS病因至今不明，細菌、病毒和立克體感染後均可發生。目前已知多種因素與HUS的發生有關。
1.遺傳因素
HUS通過常染色體隱性或常染色體顯性遺傳方式遺傳，常染色體隱性遺傳在同一家族的兄弟姐妹間發病間期可達1年以上，兒童受累機會高於新生兒及成人，預後較差，死亡率接近65%。大多數常染色體顯性遺傳HUS患者為成人發病，可反複發作，預後較差。
2.感染
(1)細菌：
分泌Shiga毒素的大腸埃希杆菌感染，導致Shiga毒素相關性HUS(Shiga toxin as-sociated HUS，Stx HUS)占75%，是最常見的類型。分泌Stx的大腸埃希杆菌(STEC)可分泌Stx1，Stx2及其衍生物。誌賀痢疾杆菌、沙門菌、假單胞菌屬感染也與HUS發病有關。肺炎鏈球菌等細菌能使紅細胞表麵的T-F抗原與自身的T-F抗體反應，造成血細胞凝集而誘發HUS。
(2)病毒：
現已分離出多種可能與本病相關的病毒，某些病毒感染後HUS的發病率高。常見者為柯薩奇病毒、ECHO病毒、流感病毒、EB病毒、黏液病毒、蟲媒病毒、水痘病毒、傳染性單核細胞增多症病毒等。
(3)其他：
立克次體和支原體感染與HUS有關也有報道。
3.癌症伴隨HUS
某些腫瘤如胃癌、前列腺癌。在用絲裂黴素C治療腺癌時尤易發生，發生率為4%，一般用藥6～12個月後發病，常伴有急性呼吸窘迫綜合征，預後差，病死率高達70%。此外，長春堿、順鉑、博來黴素、5-氟尿嘧啶、爭光黴素等均可誘發HUS。
4.藥物或某些化學物質
除一些抗腫瘤藥物外，避孕藥或其他含雌激素的藥物、青黴素、氨苄西林、免疫抑製劑、環孢素、奎寧、可卡因等可誘發HUS。食用了變質的食物，食物內某種毒素可直接或間接造成內皮細胞損傷。
5.其他因素
成人HUS也常見於急進性高血壓、風濕性疾病、骨髓移植或腎移植後、內分泌代謝異常如前列環素不足、α-生育酚不足、維生素B12代謝異常等均可為本病的誘發因素。
二、發病機製
1.血管內皮損傷致腎內微血管性溶血及血管內凝血
血管內皮損傷是所有HUS發病機製的中心環節，也是始動環節。內皮細胞損傷可通過炎症和非炎症兩條途徑，STEC來源的脂多糖(LPS)可激活白細胞，激活中性粒細胞釋放TNFα、IL-1、內彈力酶及氧自由基，刺激細胞因子TNFα、IL-1的合成，LPS和細胞因子具有協同作用，可損傷內皮細胞。TNFα或LPS均可刺激接觸Stx的內皮細胞凋亡，引起血管內皮細胞損傷。各種原因所致腎髒毛細血管內皮細胞的損傷，引起纖維蛋白沉積。內皮細胞損傷表現為細胞腫脹、脫落。內皮細胞損傷後，基底膜暴露，激活血小板和導致局部血管內血栓形成。一方麵因為紅細胞及血小板受到機械性損傷，造成微血管病性溶血性貧血和血小板減少。另一方麵由於微血管病和內皮細胞的腫脹，在受損部位血小板黏附、聚集，形成血栓，引起腎內微血管的血栓栓塞，導致腎小球濾過率急劇下降。重症可發生腎皮質壞死，最終發生急性腎功能衰竭。
2.Stx對腎小管上皮細胞的損傷作用
產生Stx的大腸埃希杆菌感染後，Stx進入血循環，與腎內皮細胞糖脂受體糖鞘脂受體結合，抑製內皮細胞蛋白合成，引起細胞壞死或凋亡，急性小管間質損傷可導致急性腎功能衰竭。
3.細菌毒素與神經氨酸酶直接損傷上皮細胞
細菌內毒素可使細胞因子釋放介導內皮細胞損傷，激活巨噬細胞使活性氧化代謝產物增加，激活中性粒細胞，增加細胞表麵受體表達，促進白細胞聚集，致中性粒細胞介導的細胞損傷，此外還能激活補體與血小板活化因子而參與發病。
神經氨酸酶為一種有害因子，可損傷腎小球毛細血管內皮細胞而致病。肺炎雙球菌也能產生此酶。
4.血凝及纖溶異常
HUS時血栓素(TXA2)與血小板活化因子(PAF)等和前列環素(PGI2)之間的平衡遭破壞。HUS時受損的血管內皮細胞不能產生PGI2，內皮細胞產生PGI2的促進因子亦減少，PGI2降解加速，消耗增加。PGI2減少使血小板聚積、粘連作用加強，有利於血小板在受損的腎小球毛細血管壁沉積而發病。腎髒產生的PAF可促使血小板持續活化和血小板在腎小球毛細血管內沉積，促使血小板聚集與形成血栓，導致腎功能急劇惡化。血管內皮產生的纖維蛋白溶酶原活化因子減少，也容易形成血栓。血管內皮產生的巨大分子血管性血友病因子(VWF)多聚體促進血小板與受傷的血管壁黏附，促進血栓形成。
近來經研究認為下述因素最終導致凝血功能亢進、血小板黏附和聚集功能增強，而纖溶活性低下：
(1)炎症介質：特別是TNFα、IL-6、IL-8，參與內皮細胞損傷及活化。
(2)血小板及凝血過程的激活。
(3)內皮細胞PGI產生減少。
(4)內皮細胞內皮素-內皮舒張因子失平衡。
(5)脂質過氧化物。
(6)循環免疫複合物及抗內皮細胞抗體。
5.免疫機製
HUS的發病可能與免疫有關。HUS發病前大部分病例有呼吸道或胃腸道感染，符合抗原-抗體反應的發病過程。部分患者於發病初期有IgA、IgM升高，C3下降。腎組織免疫熒光檢查可見IgM、C3、C1q、備解素及纖維蛋白原的沉積。
6.妊娠易致HUS的機製
孕婦血循環中的纖維蛋白原、第Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ凝血因子均有不同程度的升高，同時纖溶能力降低，妊娠的某些合並症(流產、胎盤早剝、子癇等)由於胎盤釋放出的凝血致活酶(thromboplastin)可導致凝血機製活化，更易促發孕婦在原有的高凝狀態下血管內凝血，在腎內形成微血栓而致病。
7.病理
嚴重受累的腎小球有充血、梗死，毛細血管內可見透明血栓。病變較輕者，毛細血管壁增厚，有嗜酸性、糖原染色呈弱陽性的透明物質沉積在內皮細胞與基底膜之間，係膜細胞增生也較明顯。電子顯微鏡下，內皮細胞損傷主要見於腎小球毛細血管和腎小動脈。顆粒狀或纖維狀電子致密物存在於內皮細胞及其與基底膜間的空隙。腎小球毛細血管內有大量血小板。毛細血管、內皮下和係膜有纖維素沉積。
受累的入球小動脈和葉間動脈壁發生纖維素樣壞死，可以見到內皮細胞的剝離，血栓內的纖維蛋白間的腔隙較腎小球毛細血管內形成的腔隙大。有小的動脈瘤形成，尤其在入球小動脈。腎皮質壞死可呈灶性，或累及全部。
