一、發病原因
1、胎兒發育的環境因素
(1)感染;
妊娠前三個月患病毒或細菌感染，尤其是風疹病毒，其次是柯薩奇病毒，其出生的嬰兒先天性心髒病的發病率較高。
(2)其它：
如羊膜的病變，胎兒受壓，妊娠早期先兆流產，母體營養不良、糖尿病、苯酮尿、高血鈣，放射線和細胞毒性藥物在妊娠早期的應用，母親年齡過大等均有使胎兒發生先天性心髒病的可能。
2、遺傳因素
先天性心髒病具有一定程度的家族發病趨勢，可能因父母生殖細胞、染色體畸變所引起的。遺傳學研究認為，多數的先天性心髒病是由多個基因與環境因素相互作用所形成。
3、其它
有些先天性心髒病在高原地區較多，有些先天性心髒病有顯著的男女性別間發病差異，說明出生地海拔高度和性別也與本病的發生有關。在先天性心髒病患者中，能查到病因的是極少數，但加強對孕婦的保健，特別是在妊娠早期積極預防風疹、流感等風疹病毒性疾病和避免與發病有關的一切因素，對預防先天性心髒病具有積極意義。
二、發病機製
1、病理解剖
(1)室間隔缺損和肺動脈狹窄：
是法洛四聯症的主要病理解剖改變，因圓錐室間隔向前向左移位，與正常位置的竇部室間隔不能連接，故在主動脈口之下形成較大的室間隔缺損。
(2)主動脈異常粗大右移：
騎跨於室間隔之上，可同時接受左右心室的血流。主動脈騎跨與室間隔缺損的位置有關，但不論主動脈右移程度如何顯著，主動脈瓣與二尖瓣前葉仍有解剖連續。
2、血流動力學改變
由於肺動脈狹窄，右心室排血受阻，壓力增高，故右心室肥厚。因有狹窄，血流很難進入肺動脈，肺循環量明顯減少，回流至左心房亦少，故後者容積顯著變小。在極度狹窄甚而肺動脈閉鎖者，其血流動力學改變與Ⅳ型永存動脈幹相似。因肺動脈狹窄，血流不易通過，右心室壓力升高，與左心室壓力接近或者相等，故與一般的室間隔缺損不同，由左向右的分流不占優勢地位。在收縮期右心室一部分血液與左心室血液同時向增寬的主動脈根部內噴射，而後進入體循環。此時因主動脈的血液內混有未經氧合的右心室血液，血氧飽和度降低，故出現發紺。有重症發紺的病例，多數於生後不久死亡。而狹窄較輕者，由右向左分流量較小，並可能同時有由左向右分流，因此患者可無明顯發紺，臨床上稱為無發紺型法洛四聯症或室間隔缺損伴輕度肺動脈口狹窄。
