一、病因
至今沒有完全闡明，可能不屬於單一因素。該病的病因有以下幾方麵：
1.慢性非特異性感染
認為此病與潰瘍性結腸炎有關。在感染性腸病時，腸內細菌從門靜脈侵入膽道係統，形成慢性炎症，膽管壁纖維組織增生，使膽管壁縮窄。有人報告在因潰瘍性結腸炎行結腸切除時，取門靜脈血培養到細菌生長;向動物門靜脈注入細菌，發現膽管周圍出現炎症。但也有人認為此病與潰瘍性結腸炎沒有根本上的聯係，不論是否伴發潰瘍性結腸炎，都不改變原發性硬化性膽管炎的自然病程和結局。
2.自身免疫性疾病
此病除常伴有潰瘍性結腸炎外，有的還伴發節段性腸炎、慢性纖維性甲狀腺炎(Riedls甲狀腺炎)和腹膜後纖維炎性硬化症等疾病。病人血清中的免疫複合物常高於正常人，這些物質沉澱於組織時，可引起局部炎症。Badenheimer測定原發性硬化性膽管炎病人血清中的免疫複合物，不論是否伴發潰瘍性結腸炎，他們血清中的免疫複合物都顯著高於健康對照組。伴有潰瘍性結腸炎的病人，血清中的抗核抗體、抗平滑肌抗體均有一定比例的陽性，支持了這些病人的發病與免疫因素有關的看法。但應用激素或免疫抑製藥治療，雖能改善症狀，卻沒有改善膽管的病理變化，也不能改變病人的病程。所以，原發性硬化性膽管炎與免疫因素是否有關尚待進一步研究證實。
3.癌前病變
臨床上有些原發性硬化性膽管炎的病人，經過一段時間的隨診，最後確診為原發性硬化性膽管癌。所以有人認為該病是一種發展緩慢的膽管癌，或者認為該病會轉化為膽管癌。不少作者報告原發性硬化性膽管炎與原發性硬化性膽管癌在組織學上不易區分。
4.其他因素
有人報告該病與先天性因素、類圓線蟲感染、酒精中毒、石膽酸等因素有關。
二、發病機製
本病的主要病理變化，肝內彙管區膽管壁和膽管周圍炎性細胞浸潤，主要是淋巴細胞，少有多核白細胞，偶爾可見巨噬細胞和嗜酸性粒細胞，同時隨著病變的發展而有局灶的小點狀的壞死和纖維組織增生，膽管上皮細胞漸萎縮和消失，出現管壁硬化不光滑而增厚，最終引起膽管管壁的極度纖維化，以致管壁增厚而管腔異常狹窄呈串球樣，其管腔最細者僅如鉛筆芯，直徑不過2mm，病變範圍有時僅累及膽總管的一段，但也有膽總管的大部分甚至左、右肝管同時受累者。多數病例伴有慢性膽囊炎和肝十二指腸韌帶粘連成條索狀，幾乎是見不到膽管樣結構。同時有阻塞性黃疸和膽汁性肝硬化，至病變晚期則可出現門靜脈高壓症和肝功能衰竭。
