一、發病原因
已有的研究結果顯示，Machado-Joseph病基因（MJDl）定位於染色體14q32.1區，該基因第3外顯子靠近3端的一段是不穩定CAG重複序列（C：胞嘧啶；A：腺嘌呤；G：鳥嘌呤），編碼MJDl基因產物ataxin-3，即多聚穀氨酰胺鏈，ataxin-3的正常功能尚不清楚，其發生擴展突變導致Machado-Joseph病，其CAG拷貝數是60～84（正常CAG拷貝數是14～47），其編碼的多聚穀氨酰胺鏈可能是本病發病的蛋白質基礎，對神經係統有毒性作用。
二、發病機製
有研究表明突變的ataxin-3可整合進入培養的細胞及MJD患者腦受損區域，致使神經元形成神經元核內包涵體，並可引起受染細胞死亡。
MJD是CAG重複序列引起的至少8種神經變性疾病（Huntington病、SCA1等）之一，CAG重複數與病理改變嚴重性成正相關，這是Machado-Joseph病的重要特點，但NII形成與神經元變性之間的關係尚不清楚。
1、Wang等的研究發現ataxin-3與兩個人類酵母DNA修複蛋白的同係物RAD23、HHR23A及HR23B有相互作用，且ataxin-3與HHR23蛋白N-端的泛素樣區域相互作用，後者對核苷酸切除修複極其重要，另外，HHR23A通過與ataxin-3相互作用補充進入由突變的ataxin-3形成的核內包涵體。結果提示這種交互反應與ataxin-3的正常功能有關，MJD中可能存在HHR23功能異常蛋白。
2、Isica等和Yasuhiro等比較了Machado-Joseph病患者6～12種組織的CAG重複序列發現不同組織的CAG重複數目存在差別，即Machado-Joseph病患者存在體細胞鑲嵌現象（somaticmosaicism，SM），但未發現病變的選擇性與SM有關。1998年Cancel等的報道則認為Machado-Joseph病患者也有可能不存在SM。Lima等認為高度重複的CAG單倍型與起病年齡早有關。
3、VanAlfen等報告了一荷蘭家族2代4人發病，其CAG重複序列數目為53～54，除最年輕的一例外均表現為伴肌纖維不自主收縮的不安腿綜合征和感覺運動性軸突性多神經病。作者認為其CAG重複數目與發病機製有關，且與其不安腿綜合征及周圍神經損害有關。
4、周永興分析了來自4個家係的15例患者和18名健康人的基因編碼區3端的CAG（cytosineadenineguanine）重複序列，發現所有15例患者均存在CAG重複擴展，其重複數目為72～86，與正常人（14～40）相比差異有顯著意義。另外，發現發病年齡與CAG重複數目呈明顯的負相關。臨床症狀與CAG重複數目無明顯相關性。進一步分析家係各代CAG重複數目時，發現CAG重複數目存在代間不穩定性，這種不穩定性是臨床遺傳早現現象的分子遺傳基礎。邵自強等研究和比較4例中國人Machado-Joseph病患者體內30多種組織的CAG重複數目，結果提示Machado-Joseph病患者各種組織的CAG重複擴展無差別，但CAG重複序列和其編碼的多聚穀氨酰胺鏈在病變神經元和其他正常組織細胞中所起的作用不同；組織細胞對CAG重複序列和其表達產物多聚穀氨酰胺鏈致病作用的易患性可能在Machado-Joseph病病變中起重要作用。
5、病理改變：病理上中樞及周圍神經均有廣泛損害，高度選擇性侵犯黑質和蒼白球內側、腦幹和脊髓的運動神經元和小腦齒狀核。表現為黑質、齒狀核、腦橋、腦幹腦神經核、Clerke柱及前角細胞的變性，輕度膠質細胞增生，少數可影響大腦皮質、丘腦、網狀結構、下橄欖核及自主神經中樞等。
病理的另一個特點是受累部位神經元有核內包涵體。盡管核內包涵體的細胞毒性還有爭議，但神經元核內包涵體已成為CAG重複序列疾病的神經病理特點，涉及神經係統多種部位，這種彌漫性核病理標誌可出現在MJD、Huntington病、脊髓及球部肌肉萎縮等，提示這種核病理可能是一種特征性改變，在CAG重複序列疾病中的許多神經元的核功能上發揮某種影響。
6、Yamada等用免疫組化方法證明，多聚穀氨酰胺擴展延伸及大量累積為神經細胞核內包涵體，這些細胞核異常累及中樞和周圍神經係統廣泛區域的許多神經元，包括以前常規病理認為不受累及的大腦皮質、丘腦及自主神經中樞等區域，這些通過多聚穀氨酰胺免疫組化方法證明的新的受累部位可能與最近臨床和神經放射學提出的皮質功能紊亂和自主神經功能異常有關。
7、Fujigasaki等研究證明在兩種不同的情況下，ataxin-3補充進入核內，參與核內包涵體形成的過程。在正常腦中，原始型ataxin-3存在於泛素陽性核內包涵體——Marinesco體中，提示ataxin-3補充進入核內包涵體，甚至進入缺乏病理擴展的多聚穀氨酰胺鏈的神經細胞核內。在MJD腦中，用抗ataxin-3抗體、抗泛素抗體及單克隆抗體IC2等免疫組化分析識別擴展的多聚穀氨酰胺鏈，結果顯示不同抗體識別的Nlls數量及直徑均不同。用雙精度的熒光免疫檢驗法的免疫印跡法也證實了在同一包涵體內的這些結果。這些結果提示擴展的ataxin-3形成一個中心，而原始型的ataxin-3進入核內包繞該中心部分，再被泛素/ATP依賴途徑活化。在這兩種情況下，ataxin-3均可補充進入核內並形成核內包涵體，提示ataxin-3可在作用於神經細胞的某種應激因素如老化及多聚穀氨酰胺鏈的神經毒性作用下易位進入核內。
8、Coutinho報告一家係病理表現，除常見的病變部位外，尚有感覺中樞、中間內側柱和薄束核、楔束核的變性。
隨病情發展，出現的症狀體征複雜多樣，可以是Machado-Joseph病表現，也可以看作該病並發症。
Machado-Joseph病屬遺傳性脊髓小腦性共濟失調中的一種類型(Ⅲ型，SCA3)，以小腦性共濟失調、錐體束征、肌張力異常及強直等錐體外係綜合征、四肢肌萎縮和感覺障礙、眼外肌癱瘓和眼球震顫等為特征。
1、主要臨床特征
以小腦性共濟失調及不同程度的錐體束征，錐體外係征或周圍性肌萎縮為主要臨床特征。
2、臨床分型
不同發病年齡者臨床表現略有不同，Coutinho根據臨床表現將本病分為3型：Ⅰ型占15％，發病年齡較早，20～30歲發病，具有錐體束征，錐體外係損害征，進行性眼外肌麻痹，可有麵肌，舌肌肌束顫動及輕度小腦功能缺陷等體征，進展最快，多在45歲左右死亡；Ⅱ型又稱Joseph病，占38％，30～50歲發病，以小腦功能障礙及錐體束征為特征，伴或不伴眼外肌癱瘓，無錐體外係征，症狀較輕，死亡年齡60歲左右；Ⅲ型又稱Machado病，占47％，發病年齡較遲，50～60歲或60歲以後起病，以小腦功能障礙及運動神經多發性神經病（對稱性四肢末端肌萎縮）為主，伴或不伴眼外肌癱瘓及錐體束征，進展緩慢，預後良好，並非所有患者均能符合以上3型，另有部分病例卻為上述3型的混合型，Jardim等觀察62例MJD患者，發現Ⅰ型MJD與核性眼肌麻痹呈正相關；Ⅲ型MJD與核上性眼肌麻痹呈正相關，平均CAG長度長者與錐體束征及肌張力障礙有關。
Maruvama等根據CAG重複長度及臨床的研究提出新的分類方法：A型（青少年型）：反射亢進及肌張力障礙，無本體感覺缺陷；C型（成年型）：反射減弱及本體感覺缺陷，無肌張力障礙；B型（中間型）：混合型，介於以上二者之間。
3、主要症狀和體征
臨床上初始症狀多為共濟失調步態，早期表現還有軟齶無力，構音障礙，垂直性或水平性眼球震顫及眼瞼睜開困難，眼球上視困難，晚期有凸眼，麵部尤其眼，口周圍及舌肌纖維震顫及萎縮，眼瞼攣縮，部分病者有麵部或軟齶肌陣攣和第Ⅴ，Ⅶ，Ⅸ～Ⅻ腦神經支配肌受累，肌強直，痙攣及病理征陽性等錐體束征，也可出現運動過緩及肌張力不全，手足徐動等錐體外係體征，以及四肢肌束震顫及末端肌萎縮等，還可有下肢震動覺減退，約1/3患者有脊柱側凸，弓型足，杵狀指等骨畸形症狀。
本病眼運動障礙頗具特點，大多數病例具有眼外肌癱瘓，衝動性眼球運動障礙等眼球運動異常，水平或垂直眼震，也可有突眼，複視，視神經萎縮，色素性視網膜變性等眼症。
Schols等報道45％患者有不安腿綜合征，而其他常染色體顯性遺傳性小腦性共濟失調患者罕見，不安腿綜合征是MJD患者睡眠障礙的常見的但並非惟一原因，MJD患者睡眠障礙與年齡大，長期持續疾病及腦幹受累有關。
Shimizu分析了日本1個MJD家係12例現症者眼動異常的表現，12例均有上視麻痹，水平注視眼震，會聚障礙，多數有快速掃掠障礙，追隨眼動作障礙，眼瞼睜開困難，少數表現突眼，視動障礙，方波形急跳（squarewavejerk）等，瞳孔形狀及光反應均正常，作者結合此家係的臨床表現，還報告了一例屍檢，病理所見：脊髓小腦束變性，Clarke柱，前角，齒狀核和黑質致密部神經元脫失，動眼神經核神經元顯著脫失，Edinger-Westphal核相對保存，滑車神經核輕度受累，展神經核相對完好，前庭神經核神經元減少，中腦背部，包括上丘，頂蓋前區及後聯合神經元減少，脫髓鞘，膠質增生，內側縱束變性，作者認為屍解病例動眼神經核脫失，而Edinger-Westphal核相對保存，為特征性病理發現。
已有的研究結果顯示，Machado-Joseph病基因（MJDl）定位於染色體14q32.1區，該基因第3外顯子靠近3端的一段是不穩定CAG重複序列（C：胞嘧啶；A：腺嘌呤；G：鳥嘌呤），編碼MJDl基因產物ataxin-3，即多聚穀氨酰胺鏈，ataxin-3的正常功能尚不清楚，其發生擴展突變導致Machado-Joseph病，其CAG拷貝數是60～84（正常CAG拷貝數是14～47），其編碼的多聚穀氨酰胺鏈可能是本病發病的蛋白質基礎，對神經係統有毒性作用
周圍血淋巴細胞，羊水，絨膜絨毛等的聚合酶鏈反應（PCR）檢測，可示MJD基因的CAG重複序列擴展數目。
顱腦MRI檢查，可有腦幹和小腦萎縮；T2加權像示MJD患者腦橋橫行纖維有45.2％為高信號，而散發性橄欖腦橋小腦萎縮患者均為高信號，對照組無高信號，結果顯示MJD患者MRI特征為小腦傳出及傳入均受影響，額顳葉及蒼白球萎縮。
飲食清淡富於營養，注意膳食平衡。忌辛辣刺激食物。比如說，海鮮、雞肉、狗肉等。與此同時，也不要禁食刺激性的食物。多吃新鮮的蔬菜和水果。新鮮的蔬菜和 水果含有大量人體所需的營養成分。應多食用可提高免疫力的食物，如山藥、烏龜、香菇、獼猴桃、無花果、蘋果、沙丁魚、蜂蜜、牛奶、豬肝等等，以提高機體抗 病能力。
1、預防：進行遺傳谘詢。預防措施包括避免近親結婚、攜帶者基因檢測及產前診斷和選擇性人工流產等，防止患兒出生。
2、治療：本病無特效治療。有報告抗膽堿藥可使症狀減輕。Sakai報告1例本病患者，腦脊液中HVA及5-HIAA濃度下降，建議試用5-HT製劑治療，有待進一步研究。
3、預後：分型不同，預後亦不同。年輕起病的，伴發肌束顫動的病者極易與運動神經元疾病相混淆，預後差，極少活過45歲；Ⅱ型患者多在60歲死亡；Ⅲ型患者預後最好。