本病常需與下列疾病進行鑒別診斷。
（一） 腸易激綜合征
發病與精神、心理障礙有關，常有腹痛、腹脹、腹鳴，可出現便秘與腹瀉交替，伴有全身神經官能症症狀。糞便有黏液但無膿血，顯微鏡檢查偶見少許白細胞，結腸鏡等檢查無器質性病變。
（二） 大腸癌
多見於中年以上人群，直腸癌指診檢查時常可觸及腫塊，糞隱血試驗常呈陽性。結腸鏡和鋇灌腸檢查對鑒別診斷有價值，但須和潰瘍性結腸炎癌變相鑒別。
（三） 阿米巴腸炎
病變常累及大腸兩端，即直腸、乙狀結腸和盲腸、升結腸。潰瘍一般較深，邊緣潛行，潰瘍與潰瘍之間黏膜多為正常，糞便檢查可找到溶組織阿米巴滋養體或包囊，通過結腸鏡采取潰瘍麵滲出物或潰瘍邊緣組織查找阿米巴，陽性率較高;抗阿米巴治療有效。
（四）血吸蟲病
有血吸蟲疫水接觸史，常有肝脾腫大，慢性期直腸可有肉芽腫樣增生，可有惡變傾向;糞便檢查可發現血吸蟲卵，孵化毛蚴呈陽性結果。直腸鏡檢查在急性期可見黏膜有黃褐色顆粒，活檢黏膜壓片或組織病理學檢查可發現血吸蟲卵。
（五）慢性細菌性痢疾
一般有急性痢疾的病史，多次新鮮糞便培養可分離出痢疾杆菌，抗生素治療有效。
（六）缺血性結腸炎
多見於老年人，由動脈硬化而引起，突然發病，下腹痛伴嘔吐，24～48h後出現血性腹瀉、發熱、白細胞增高。輕者為可逆性過程，經l～2周至1～6個月的時間可治愈;重症者發生腸壞死、穿孔、腹膜炎。鋇灌腸X線檢查時，可見指壓痕征、假性腫瘤、腸壁的鋸齒狀改變及腸管紡錘狀狹窄等。內鏡下可見由黏膜下出血造成的暗紫色隆起，黏膜的剝離出血及潰瘍等，與正常黏膜的明顯分界。病變部位多在結腸脾曲。
（七）其他
還須鑒別的疾病有腸結核、假膜性腸炎、放射性腸炎、結腸息肉病、結腸憩室等。
