一、發病原因
胎兒血循環的特點是肺循環阻力很高，右心室注入肺動脈的血液大部分通過動脈導管向降主動脈流去，僅小部分入肺循環回左房。胎兒時期肺循環阻力增高的原因不僅僅是由於胎肺末膨脹、肺微血管處於折疊狀態所致，更重要的是因為胎肺血管壁上具有豐富的平滑肌，而肺血管呈收縮狀態的緣故。這種平滑肌對血氧含量特別敏感，血氧升高時血管擴張，在胎內，肺循環的血氧飽和度很低，僅55％，肺血管處於收縮狀態。胎兒一經娩出，隨著臍血溫度的降低以及肺的膨脹和充氣，動脈血中的氧張力和pH值升高，肺小動脈中層肌肉便停止收縮而擴張，肺血管阻力即開始下降，肺動脈壓力在出生後2～3天下降最快，隨後緩慢降低，約在生後2周左右達正常成人水平。新生兒自出生後由胎血循環過渡到成人型循環時，血流動力學發生一係列的變化。這些變化早在胎內已有了組織學上的條件。但是在某些新生兒，由於其肺小動脈肌層在出生前即已過度發育，肺小動脈呈原發性的失鬆弛，或因其他病因所致低氧血症和酸中毒時，可致肺小動脈痙攣，造成生後肺動脈高壓和肺血管高阻持續存在。宮內或出生後缺氧酸中毒有關的病因有以下幾種：
1、宮內因素如子宮-胎盤功能不全導致慢性缺氧，橫膈疝、無腦兒、過期產、羊水過少綜合征等。又如母親在妊娠期服用阿司匹林或吲哚美辛等。
2、分娩時因素有窒息及吸入(羊水、胎糞等)綜合征等。
3、分娩後因素先天性肺部疾患，肺發育不良、包括肺實質及肺血管發育不良、呼吸窘迫綜合征(RDS)；心功能不全，病因包括圍生期窒息、代謝紊亂、宮內動脈導管關閉等；肺炎或敗血症時由於細菌或病毒、內毒素等引起的心髒收縮功能抑製，肺微血管血栓，血液黏滯度增高，肺血管痙攣等；中樞神經係統疾患、新生兒硬腫症等。
此外，許多化學物質影響血管擴張和收縮，因而與胎兒持續循環有關。總而言之，除了少數原發性肺小動脈肌層過度發育及失鬆弛外，其他任何缺氧和酸中毒均可導致肺動脈壓力上升，甚至導致動脈導管及卵圓孔的右向左分流。
二、發病機製
生後肺血管阻力的下降是從宮內到宮外生理變化的重要轉變過程。正常新生兒生後12～24h內肺血管阻力顯著下降，在生後24h可降低80％；在PPHN病人，這種轉變過程發生障礙，肺動脈壓持續升高，出現動脈導管水平及(或)卵圓孔水平的右向左分流。肺動脈壓增加使右心室後負荷及氧耗量增加，導致右室、左室後壁及右室內膜下缺血，乳頭肌壞死，三尖瓣功能不全。最終由於右心負荷增加、室間隔偏向左室，影響左心室充盈，使心輸出量下降。一些患兒生後肺血管阻力僅短暫增加，當誘發因素去除後迅速下降；但新生兒肺血管的縮血管反應較成人明顯，血管結構在低氧等刺激下極易改變，出現肌層肥厚。由於這些因素，使得肺循環對各種刺激呈高反應性，臨床上在引起肺血管反應的因素去除後，有時肺血管痙攣仍不能解除。
PPHN臨床上至少有3種病理類型：
1、肺血管發育不全(underdevelopment)指氣道、肺泡及相關的動脈數減少，血管麵積減小，使肺血管阻力增加。可見於先天性膈疝、肺發育不良等；其治療效果最差。
2、肺血管發育不良(maldevelopment)指在宮內表現為平滑肌從肺泡前(prealveoli)生長至正常無平滑肌的肺泡內(intra-alveoli)動脈，而肺小動脈的數量正常。由於血管平滑肌肥厚、管腔減小使血流受阻。慢性宮內缺氧可引起肺血管再塑(remodeling)和中層肌肥厚；宮內胎兒動脈導管早期關閉(如母親應用阿司匹林、吲哚美辛等)可繼發肺血管增生；對於這些病人，治療效果較差。
3、肺血管適應不良(maladaptation)指肺血管阻力在生後不能迅速下降，而其肺小動脈數量及肌層的解剖結構正常。常由於圍生期應激，如酸中毒、低溫、低氧、胎糞吸入、高碳酸血症等所致；這些病人占PPHN的大多數，其肺血管阻力增高是可逆的，對藥物治療常有反應。
在適當通氣情況下，新生兒早期仍出現嚴重發紺、低氧血症、胸片病變與低氧程度不平行。可出現腦缺血缺氧性損害、心肌損害、心力衰竭、慢性阻塞性肺氣腫，慢性肺源性心髒病，右心衰竭等並發症。當合並心功能不全時，可聞及奔馬律並有血壓下降、末梢灌注不良及休克等症狀。
1、PPHN常發生於肺小動脈中層平滑肌發育良好的足月兒和過期產兒，早產兒較少見，常有羊水被胎糞汙染的病史，生後除短期內有窘迫外，常表現為正常；患者多於生後12h內出現全身青紫和呼吸增快等症狀，但不伴呼吸暫停和三凹征，且呼吸窘迫與低氧血症嚴重程度之間無相關性，吸高濃度氧後多數患兒的青紫症狀仍不能改善，臨床上與發紺型先心病難以區別。
2、約半數患兒可在胸骨左緣聽到收縮期雜音，係二，三尖瓣血液反流所致，但體循環血壓正常，當有嚴重的動脈導管水平的右向左分流時，右上肢動脈血氧分壓大於臍動脈或下肢動脈氧分壓，當合並心功能不全時，可聞及奔馬律並有血壓下降，末梢灌注不良及等症狀，心電圖可見右室肥厚，電軸右偏或ST-T改變；胸部X線檢查可表現為心影擴大，肺門充血及肺原發疾病表現；超聲心動圖估測肺動脈壓力明顯增高，並可發現存在經動脈導管或卵圓孔的右向左分流。
1、胎兒窒息其病因多與肺透明膜病、胎糞吸入性肺炎、新生兒窒息等疾病有關，因此應積極防治胎兒窒息缺氧
2、孕婦謹慎用藥美國底特律Wayne州立大學的Ostrea博士報道，孕婦使用非甾體消炎藥(NSAID)和新生兒持續肺動脈高壓(PPHN)密切相關妊娠期服用NSAID-布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、阿司匹林，對胎兒有潛在的危害性，將會對健康足月新生兒產生嚴重後果孕婦需謹慎服用這些非處方藥物同時，這些藥物的副作用必須明確標出孕婦如果在懷孕後期持續服用SSRI類抗抑鬱藥，新生兒出現呼吸障礙的風險升高，應謹慎使用
1、血象如由胎糞吸入性肺炎或敗血症引起時，則呈感染性血象表現，血液黏滯度增高者，紅細胞計數和血紅蛋白量增高。
2、血氣分析動脈血氣顯示嚴重低氧，PaO2下降，二氧化碳分壓相對正常。
3、胸部X線攝片心胸比例可稍增大，約半數患兒胸部X線片示心髒增大，肺血流減少或正常，對於單純特發性PPHN，肺野常清晰，血管影少；其他原因所致的PPHN則表現常為正常或與肺部原發疾病有關，如胎糞吸入性肺炎等X線特征。
4、心電圖可見右室占優勢，也可出現心肌缺血表現。
5、超聲多普勒檢查排除先天性心髒病的存在，並可進行一係列血流動力學評估，建議選用。
（1）肺動脈高壓的間接征象：
①可用M超或多普勒方法測定右室收縮前期與右室收縮期時間的比值，正常一般為0.35左右，>0.5時肺動脈高壓機會極大。
②多普勒方法測定肺動脈血流加速時間及加速時間/右室射血時間比值，測定值縮小，提示肺動脈高壓。
③以多普勒測定左或右肺動脈平均血流速度，流速降低提示肺血管阻力增加，肺動脈高壓。
上述指標的正常值變異較大，但係列動態觀察對評估PPHN的治療效果有一定的意義。
（2）肺動脈高壓的直接征象：
①顯示開放的導管和分流：以二維彩色多普勒超聲在高位左胸骨旁切麵顯示開放的動脈導管，根據導管水平的血流方向可確定右向左分流，雙向分流或左向右分流，也可將多普勒取樣點置於動脈導管內，根據流速，參照體循環壓，以簡化柏努利(Bernoulli)方程(壓力差=4×速度2)計算肺動脈壓力。
②肺動脈高壓：利用肺動脈高壓病人的三尖瓣反流，以連續多普勒測定反流流速，以簡化柏努利方程，計算肺動脈壓：肺動脈收縮壓=4×三尖瓣反流血流最大速度2CVP(假設CVP為5mmHg)，當肺動脈收縮壓≥75％體循環收縮壓時，可診斷為肺動脈高壓。
③證實右向左分流：以彩色多普勒直接觀察心房水平經卵圓孔的右向左分流，如不能顯示，還可采用2～3ml生理鹽水經上肢或頭皮靜脈(中心靜脈更佳)快速推注，如同時見“雪花狀”影由右房進入左房，即可證實右向左分流。
多吃富含礦物質的食物，少吃油脂，玉米油、葵花子或葵花子油、海帶、紫菜等均有降膽固醇作用。麥片有助減肥，降低血壓及膽固醇。
一、治療
PPHN的治療包括人工呼吸機高通氣、堿性藥物應用、血管擴張藥應用、表麵活性物質替代、高頻通氣、一氧化氮(NO)吸入及體外膜氧合(ECMO)。高通氣與堿性藥物應用都為了使血pH值升高，肺血管擴張，但研究顯示兩者的臨床效果是有差異的，高通氣似對氧合改善及預後更有利。
1、人工呼吸機治療
（1）高通氣治療：建議用輕度的高通氣治療，將PaO2維持在大於80mmHg，PaCO230～35mmHg。當病人經12～48h趨於穩定後，可將氧飽和度維持在>90％，為盡量減少肺氣壓傷，此時可允許PaCO2稍升高。
（2）無肺實質性疾病：如病人無明顯肺實質性疾病時，呼吸頻率可設置於60～80次/min，吸氣峰壓力25cmH2O左右，呼氣末正壓2～4cmH2O，吸氣時間0.2～0.4s；呼吸機流量20～30L/min。
（3）有肺實質性疾病時：當有肺實質性疾病，可用較低的呼吸機頻率，較長的吸氣時間，呼氣末正壓可設置為4～6cmH2O。如氧合改善不理想時，可試用高頻呼吸機治療。
2、糾正酸中毒及堿化血液可通過高通氣、改善外周循環及使用碳酸氫鈉方法，使血pH值增高達7.45～7.55。
3、維持體循環壓力
（1）維持正常血壓：當有容量丟失或因血管擴張藥應用後血壓降低時，可用5％的人血白蛋白、血漿或輸血。
（2）使用正性肌力藥物：可用多巴胺2～10？g/(kg·min)，及(或)多巴酚丁胺2～10g/(kg·min)。
4、藥物降低肺動脈壓力PPHN可由肺血管發育不良、發育不全或功能性適應不良所致，藥物治療目的是使肺血管平滑肌舒張、血管擴張，但不同病因所致的PPHN對藥物有不同的反應。擴血管藥物往往不能選擇性擴張肺動脈，其臨床療效常有限。NO吸入的開展使ECMO的應用減少，病人住院時間減少，但對總死亡率下降還不夠明顯。NO吸入需投入的費用也是應考慮的問題。因此，有必要對在這個“NO時代”被遺忘的藥物治療做重新考慮。可試用：
（1）硫酸鎂：能拮抗Ca2進入平滑肌細胞；影響前列腺素的代謝；抑製兒茶酚胺的釋放；降低平滑肌對縮血管藥物的反應。硫酸鎂劑量：負荷量為200mg/kg，20min靜脈滴入；維持量為20～150mg/(kg·h)，持續靜脈滴注，可連續應用1～3天，但需監測血鈣和血壓。有效血鎂濃度為3.5～5.5mmol/L。
（2）妥拉唑林：1～2mg/kg靜脈注射，10min注完；維持量為0.2～2mg/(kg·h)。因妥拉唑林有胃腸道出血、體循環低血壓等不良反應，已較少用於PPHN。
（3）前列腺素與依前列醇(前列環素)：PPHN病人在前毛細血管存在前列環素合成酶缺乏，依前列醇(前列環素)能增加牽張引起的肺表麵活性物質的分泌；在低氧時，依前列醇(PGI2)對降低肺血管阻力尤其重要；近年來證實氣管內應用依前列醇(PGI2)能選擇性降低肺血管阻力；依前列醇(PGI2)與磷酸二酯酶5抑製劑聯合應用有協同作用。臨床應用：
①前列腺素E1：常用維持量為0.01～0.4？g/(kg·min)。
②依前列醇(前列環素)：開始劑量為0.02？g/(kg·min)，在4～12h內逐漸增加到0.06？g/(kg·min)，並維持；可用3～4天。
（4）肺表麵活性物質：成功的PPHN治療取決於呼吸機應用時保持肺的最佳擴張狀態。低肺容量引起間質的牽力下降，繼而肺泡萎陷，FRC下降；而肺泡過度擴張引起肺泡血管受壓。因均一的肺擴張，合適的V/Q對PPHN的治療關係密切，肺表麵活性物質應用能使肺泡均一擴張，肺血管阻力下降而顯示其療效。
（5）磷酸二酯酶抑製劑(phosphodiesteraseinhibitor)：NO引起的肺血管擴張在很大程度上取決於可溶性cGMP的增加。抑製鳥苷酸環化酶活性可阻斷NO供體的作用，提示該途徑對NO發揮作用很重要。CGMP通過特異性磷酸二酯酶(PDE5)滅活。雙嘧達莫(潘生丁)為磷酸二酯酶5抑製劑，在動物實驗中能降低肺血管阻力35％。紮普司特(敏喘寧)霧化吸入能顯示選擇性肺血管擴張作用。PDE5與吸入NO有協同作用。動物實驗發現：吸入NO6ppm加上紮普司特可增加肺血流88％。
磷酸二酯酶5抑製劑用於預防反跳性肺血管痙攣：PPHN在治療撤離時(尤其是NO應用停止後)可出現反跳性肺血管痙攣及肺動脈高壓，表現為肺動脈壓增加40％，使用磷酸二酯酶5抑製劑可顯著減少反跳。該治療方法的臨床應用前景有待進一步觀察。
5、保持患兒鎮靜
（1）嗎啡：每次0.1～0.3mg/kg或以0.1mg/(kg·h)維持；或用芬太尼3～8mg/(kg·h)維持。
（2）肌鬆劑：必要時用肌鬆劑如泮庫溴銨(潘可羅寧)每次0.1mg/kg，維持量為0.04～0.1mg/kg，每1～4小時1次。
6、一氧化氮吸入(InhaledNitricOxide，iNO)一氧化氮(nitricoxide，NO)是血管平滑肌張力的主要調節因子，已證實它就是內皮衍生舒張因子(EDRF)。NO通過與鳥苷酸環化酶的血紅素組分結合，激活鳥苷酸環化酶，使cGMP產生增加，後者可能通過抑製細胞內鈣激活的機製，使血管平滑肌舒張。當NO以氣體形式經呼吸道吸入後，能舒張肺血管平滑肌，而進入血液之NO很快被滅活，使體循環血管不受影響。NO與血紅素鐵有高度親和力，結合後形成亞硝酰基血紅蛋白(NOHb)，後者被氧化成高鐵血紅蛋白，高鐵血紅蛋白被進一步還原成硝酸鹽(nitrate)及亞硝酸鹽(nitrite)，通過尿液、少量通過唾液和腸道排泄。由於NO在血管內的快速滅活，它對體循環不產生作用。這是目前惟一的高度選擇性的肺血管擴張藥，與傳統的擴血管藥物不同。
（1）在20世紀90年代初，Roborts和Kinsella分別報道將NO吸入用於PPHN。患兒在常規治療包括高氧、高通氣、堿性藥物，提高體循環壓等措施後低氧血症仍明顯，或需很高的呼吸機參數才能維持時，可采用NO吸入治療。對PPHN病人早期應用NO吸入能使氧合改善，並能持續24h，使該病需要用體外膜肺(ECMO)的機會顯著減少。我們曾對窒息後發生PPHN的患兒進行了NO吸入治療，患兒在吸入NO5min後血氧飽和度上升達11％～29％，氧合改善，而心輸出量、心率及血壓無顯著變化；吸入12～24h後氧合指標持續穩定。
（2）雖然NO吸入有一定的劑量效應關係，一般在吸入濃度大於80ppm時效應增加不明顯，而相應的毒副作用明顯增加。NO吸入的常用濃度為20～80ppm，其確切的劑量需根據疾病的性質，及病人吸入後的反應而定。動物低氧性肺動脈高壓模型觀察，吸入2、4、6、10和20ppmNO時的反應，發現2ppmNO吸入即有肺動脈壓顯著降低。考慮到NO及NO2的潛在毒性作用，應盡可能用較小的劑量以達到臨床所需的目的。臨床對PPHN的常用劑量為20ppm，可在吸入後4h改為6ppm維持，並可以此低濃度維持至24h或數天至數十天。對於NO有依賴者，可用較低濃度如1～2ppm維持，最終撤離。
（3）應持續監測吸入氣NO和NO2濃度，間歇測定血高鐵血紅蛋白的濃度(可每12小時測1次)，使其水平不超過7％；早產兒應用iNO後應密切觀察，注意出血傾向。
（4）盡管沒有統一的NO撤離方式，一般在PPHN患兒血氧改善，右向左分流消失，吸入氧濃度降為0.4～0.45，平均氣道壓力小於10cmH2O時，可考慮開始撤離NO。在吸入濃度較高時，可每4小時降NO5ppm，而此時吸入氧濃度不變。在撤離時要監測動脈血氣、心率、血壓及氧飽和度。如病人能耐受，逐漸將NO撤離。在撤離時，如氧飽和度下降超過10％或其值低於85％，NO應再增加5ppm，在30min後可考慮再次撤離。也可在開始吸入濃度即為20ppm，4h後直接降為6ppm，維持至24h再撤離，該方法對多數PPHN病人也能取得較好的臨床效果。
（5）NO吸入後患兒可即刻出現血氧改善，也可緩慢的變化。一般將氧合指數在NO吸入後60min下降至少10，或PaO2/FiO2改善>30％，稱為對NO有反應。也有將有反應能維持24h以上，稱為持續有效；有效反應不能持續24h，稱為短暫有效；如NO吸入後，氧合指數下降小於25％或吸入氧濃度下降小於0.1，稱為無效。其反應性不同，取決於肺部疾病、心髒功能，及體循環血流動力學在病理生理中所起的不同作用。臨床上病人在NO吸入後可出現下列反應：①吸入後氧合改善並能持續；②吸入後氧合改善，但不能持續；③吸入後氧合改善並能持續，但產生對N0吸入的依賴；④吸入後氧合無改善，或者惡化。
（6）吸入NO療效差的可能原因有：①低氧不伴有肺動脈高壓；②有先天性心血管畸形而未被發現，如完全性肺靜脈異位引流、主動脈縮窄、肺毛細血管發育不良等；③敗血症引起的心功能不全伴左心房、室及肺靜脈舒張末壓增高；④存在嚴重的肺實質性疾病，吸入NO有時反而使氧合惡化；⑤嚴重肺發育不良；⑥血管平滑肌反應性改變。
7、吸入NO加高頻振蕩通氣治療(HFOV)，理想的NO吸入療效取決於肺泡的有效通氣，高頻振蕩通氣治療能使肺泡充分、均一擴張以及能募集更多的擴張肺泡，使NO吸入發揮更好的作用。吸入NO對PPHN的療效，決定於肺部原發病的性質。當用常規呼吸機加吸入NO或單用HFOV通氣失敗者，聯合HFOV通氣加NO吸入後療效可顯著提高，尤其對嚴重肺實質疾病所致的PPHN，因經HFOV通氣後肺容量持續穩定，可加強肺嚴重病變區域NO的遞送。
8、對抑製PPHN肺血管結構變化的潛在療法PPHN病人肺血管平滑肌過度增生，肺血管細胞外間質增加，使肺在生後不能進行正常的重塑(remodeling)。一些藥物對上述過程有潛在的治療作用。
（1）產前應用地塞米鬆：能抑製肌化肺泡動脈的數量及中層肌厚度。
（2）長期產前應用雌二醇：能抑製實驗動物肺血管中層肌厚度。
（3）產後NO吸入：能防止新的肌化，減少異常的重塑(remodeling)。
（4）絲氨酸彈力酶抑製劑：近來，采用絲氨酸彈力酶抑製劑(M249314，ZD0892)，能逆轉實驗動物的嚴重肺血管疾病。
二、預後
持續胎兒循環病情往往比較嚴重，重症患兒除有心力衰竭外，尚有左心衰竭表現，病死率甚至高達50％。部分患兒有自然緩解趨勢，還有部分患兒治療後病情繼續惡化，明顯缺氧，最後引起酸中毒死亡。但總的說來大部分患兒的藥物治療的效果還是較滿意的，經治療後病程約數天至半月。關鍵在於早期診斷、及時治療，並可用超聲心動圖進行隨訪及評價療效。
PPHN的病情估計及療效評價常用指標：
1、動脈血氧合情況常用動脈氧分壓(指動脈導管開口後之動脈血)來評估PPHN的嚴重程度，當吸入氧濃度為100％而PaO2仍
2、肺泡-動脈氧分壓差(A-aDO2)當評估氧合狀態時應同時考慮血氧分壓與給氧的濃度，此時采用A-aDO2能對氧合的變化及嚴重程度作定量的判斷。
A-aDO2=(713mmHg×FiO2)-[(PaCO2/0.8)PaO2]。
3、氧合指數(oxygenationindex，OI)PPHN病人常接受人工呼吸機治療，而正壓呼吸確實對氧合會產生影響；考慮到此因素，引入了氧合指數的概念。該評估方法充分考慮了血氧分壓、呼吸機壓力及吸入氧濃度，實屬最理想的評估指標。但在臨床應用時應充分考慮到治療措施的規範與否能極大地影響OI的最終計算值，例如在不適當地將呼吸機壓力調節過高，會出現較高的OI，而實際上病人此時並不需如此高的氣道壓力，對此必須引起注意，以免將OI濫用。
OI=FiO2×平均氣道壓×100÷PaO2。
4、時間平衡氧合指數(timeweightedoxygenationindex，TWOI)NO吸入治療是一連續的過程，單獨某個時間點的OI尚不能全麵反映療效。可采用動態觀測OI的方法，即TWOI。該方法計算OI的下降值(下降為負數，上升為正數)與時間的積分值，再除以觀測時間(h)，當結果值為負數時，提示氧合改善，負值越大，改善越顯著；當結果值為正數時，提示氧合惡化。常用治療後氧合指數(OI)比治療前基礎值下降(負值)的動態變化與所需的時間的積分再除以24h得到TWOI數值。