老年帕金森病是由什麼原因引起的?
一、發病原因
有關PD的病因迄今尚不明了，既往的研究表明可能與諸多因素有關，目前提出幾種假說均有一定證據，但又有許多不同之處，有學者指出可能是“多因一果”，如個體易感性與環境因素相互作用，在年齡老化的基礎上，加之環境毒素的影響等，近年來，隨著科學技術的高速發展，基礎理論的研究水平不斷提高，對進一步闡明PD的發病機製有很大裨益，目前最流行的有：年齡老化，遺傳因素，環境毒物，感染，氧化應激及自由基形成等等，分述如下：
1、年齡老化
最常見原因之一，PD的患病率隨年齡增長而變化，據估計40歲為0.35％，至60歲為1％，至85歲為2％，且每40個正常人中將有1人發展為帕金森綜合征，某些研究表明PD與老化的特殊的相互關係，老化過程和PD中穀胱甘肽過氧化酶及過氧化氫酶減低;隨年齡增加單胺氧化酶增加，鐵，銅，鈣聚集，黑色素聚集，隨年齡增長發病率增高，高發年齡為61～70歲，其後則下降，且其黑質，紋狀體多巴胺神經元發生退行性改變，色素顆粒及神經細胞脫失，PD組明顯重於同齡正常組，酪氨酸羥化酶(TH)和多巴胺脫羧酶活力逐漸減少，紋狀體的多巴胺含量進行性減少，50歲以後明顯低於同齡正常人，老化過程和PD中無論是在活體還是在屍檢中均證實了多巴胺在紋狀體的含量下降，以及紋狀體多巴胺受體(DA-R)發生逐年減少改變，近年來的研究表明DA-R有數種亞型，其氨基酸序列及三維空間結構均已清楚，DA-R依分布部位不同，濃度不同而效應也不同，DA-R本身為大分子蛋白，受腦內多種神經遞質，調節物質，激素及某些藥物調節，PD時黑質紋狀體變性，多巴胺能神經元脫失，多巴胺釋放減少，DA-R與D1，D2受體處於失神經支配超敏感狀態(denervation supersensitivity)受體密度增加，以D2為主對激動劑超敏感，增加20％～90％，給予左旋多巴則使D2受體下降30％～60％，受體增加現象消失，而晚期出現低敏，同時應用氟多巴顯影的正電子發射斷層掃描(PET)證實了多巴胺能神經元功能隨年齡增長而降低，並與黑質細胞的死亡數成正比，雖然隨年齡增長多巴胺遞質逐年減少，但老年患病者僅為少數說明生理性多巴胺能神經元退變不足以引起本病，實際上，隻有黑質多巴胺神經元減少50％以上，紋狀體多巴胺遞質減少80％以上，臨床上才會出現PD的運動症狀，本病症狀的發生通常在51～60歲之間，按年齡推斷，如果老化是惟一病因的話，此時多巴胺水平尚未達到足夠低的程度，因此，年齡老化隻是PD病的促發因素。
2、遺傳因素
通過對PD病人家係的詳細調查，就病因學而言已廣泛認識到本病至少一部分來自遺傳因素，同時更重要的是認識到本病可能具有1個很長時間的症狀前的時相，即亞臨床狀態，所以當家族中第1個病人出現時，而其他家族成員部分以亞臨床狀態出現易被忽略，造成了低家族發病率的假象，目前的研究表明20％～25％的病人至少有1個一級親屬患PD，而遺傳機製的研究尚未得到結論，在臨床上家族的PD與散發的病例很難區別，大多數的研究結論是，遺傳的PD最常見的是常染色體顯性遺傳，個別報道是多基因傳遞方式，有關定量遺傳學研究資料表明，單卵雙胎的一致性發病並非像遺傳性疾病所預料的那樣高，其單卵雙胎的一致率為6.1％(82對中有5對)，雙卵雙胎的一致率為4.6％(66對中有3對)，二者間無顯著差異，但有學者注意到孿生子中，他們出現症狀之間可能有一個很長的間隔，多項追蹤呈現孿生之間臨床症狀不一致時間大於23年，為提高診斷敏感性，采用PET研究發現：單卵雙胎45％的一致性和雙卵雙胎29％的一致性(Bum，1992年)，通過屍檢證實了PD常染色體顯性遺傳，伴有減低擴散，有關雙親均傳遞本病，近年來研究提示母親通過線粒體遺傳本病可能性，因為卵子含有線粒體，PD病人的紋狀體基因組有大片斷缺失，缺失片段基因編碼的一部分屬於複合體Ⅰ亞單位，它是線粒體呼吸鏈的一個成分，但缺少大的家族報道顯示線性粒體遺傳方式，通過將家族性原發性震顫(Essential tremor，ET)與PD聯合來研究遺傳因素也支持遺傳因素與PD的發病相關，遺傳可能通過幾種機製在PD的致病 性病 因中起作用，例如阻礙多巴能神經元的正常發育，程序延遲或加速細胞死亡或幹擾正常的保護機製，雖然遺傳因素可能不是單一的主要因素，但遺傳的易感性可能起重要作用，研究發現由遺傳決定的正常解毒代謝的損害可能會增加對環境毒物的易感性，如細胞色素P45 O2 D6基因可能是PD的易感基因之一，少數家族PD與共核蛋白(-synuclein)基因及Par Kin基因突變密切相關，單胺氧化酶B(MAO-B)是另一個與PD可能相關酶，它參與多巴胺的分解代謝，並可產生自由基損傷神經元，PD病人血小板中MAO-B明顯增高，另外發現PD病人血漿中半胱氨酸水平升高，硫化物水平降低，總之，對化學物質的超敏感性可能是幾種不能解釋的神經係統疾病，包括PD的危險因素，這些可能涉及神經元內吸收機製，以及化學防禦係統，涉及對毒素前體的解毒或激活，一些酶係統存在於腦，參與對外界異物的代謝，其中任何環節的缺陷，都有可能產生對化學物質的超敏感性。
3、環境毒物
人們早已注意到錳 中毒 ， 一氧化碳 中毒 ，酚噻嗪，丁酰苯類藥物能產生PD症狀，有報道殺蟲劑，除草劑，工業汙染和水源汙染等因素與PD的發生有關，當前對PD病因學及致病因素的理解，許多來自於MPTP帕金森綜合征的研究，MPTP是一種化學物質1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氫吡啶，由其給猴造成的PD模型已獲成功，並證明猴的藍斑，下丘腦受損，出現與lewy小體相似的神經元內包涵體，關於MPTP中毒機製，現已闡明，MPTP本身並不是實際的毒素，但是它起著毒素前體的作用，它是親脂的分子，在腦幹能特異地與黑質的黑色素有高度的親和力，很容易通過血腦屏幕，並由MAO-B迅速將其轉變為有毒性的代謝產物1-甲1-4苯吡啶(MPP+)，多巴胺轉運蛋白作為媒介將MPP+吸收進入多巴胺能神經末梢，集中於線粒體基質，引起NADHCOQ1還原酶(複合體Ⅰ)和ATP的耗竭，最終導致神經元死亡，目前外環境中存在的神經毒性物質正在研究與探索中，有些證據不支持環境因素對PD發生作用，雖然某些區域有較高的患病率，但無明顯的肯定的群集發病跡象，本病的患病率一直呈穩定狀態，故上述諸物質均不能以環境因素作為本病的主要原因。
4、感染
甲型 腦炎 是後常發生PD，有些作者認為PD與病毒感染有關，研究者對PD病人體內 單純皰疹 病毒(HSV)和巨細胞病毒(CMV)進行檢測，1981年Marttile和Coworker應用微量間接血凝反應法測定血和腦脊液中HSV-Ⅱ型，Ⅲ型及CMV的效價，發現血中HSV-Ⅱ型抗體效高於對照組數倍，認為PD與某些症狀的病毒感染有關，但因腦脊液HSV-Ⅱ型抗體效價未見增高，故其意義不能肯定，後來的實驗證實PD病人與正常人之間，血和腦脊液中HSV抗體效價無明顯不同，故認為PD與病毒感染無關，以後一些作者對多種嗜神經病毒的抗體效價進行研究，未能證實因果關係。
5、氧化應激及自由基形成
生命物質代謝離不開氧，細胞代謝產生能量需分子氧的逐步還原，整個過程均發生在線粒體內，另外許多其他的酶，例如酪氨酸羥化酶，單胺氧化酶，NADPH-細胞色素P450降解酶和黃嘌呤氧化酶也是產生或利用活性氧的中介物，還原氧在許多正常狀態的生物學過程中具有肯定作用，但形成過多也會損害神經細胞，同樣，在多巴胺代謝的過程中，氧化反應是其重要的組成部分，它不僅通過單胺氧化酶B和A，而且通過自動氧化至神經黑色素(neuromelanin)這些代謝途徑產生的中間產物或副產物，包括過氧化氫，超氧陰離子(02-)及氫氧根(OH-)，其中以OH-自由基對細胞的毒性最大，後兩者統稱自由基，它可以和細胞的脂膜相互作用引起脂肪的過氧化，在PD病人中黑質自由基增加，脂肪的過氧化可引起細胞膜的破壞和導致細胞死亡，所有氧化反應需要電子輸送，在有鐵或者鋁，銅存在時，氧接受了電子可產生02-和OH-，在氧化反應同時黑質細胞內的多巴胺氧化物，聚合成黑色素與鐵結合產生Fento反應亦會有OH形成，由於自由基的增加，引起脂質過氧化物的聚集，以及鐵的聚集，這兩個過程均引起神經元變性，鐵元素能夠容易地使自由基形成，神經黑色素是一個鐵離子貯池，PD病人中鐵元素與對照組比增加40％～50％，且主要是三價鐵，而結合態的鐵蛋白減少，持鐵蛋白的攝粒作用，通過受體中介使鐵通過進入細胞，並增加氧化應激，這項觀察與實驗模型中鐵的負載能夠產生PD的改變相耦合，同時發現在PD病人腦中，鐵能夠引起線粒體複合酶Ⅰ的缺陷，但缺乏實驗根據，有關氧化應激與自由基假說引起神經元變性在PD中仍在爭論之中。
總之，PD並非單一因素所致，可能有多種因素參與，遺傳因素可使患病易感性增加，但隻有在環境因素及年齡老化的共同作用下，通過氧化應激，線粒體功能衰竭及其他因素等機製才導致黑質多巴胺能神經元大量變性並導致發病。
二、發病機製
1、病理
PD病人主要病理改變是黑質的 色素脫失 ，神經元缺失和膠質增生，特別是在黑質的致密帶和藍斑;神經元變性也出現在迷走神經運動背核及無名質，肉眼可見黑質和藍斑的顏色變淡，蒼白，顯微鏡下顯示黑質，致密帶的色素神經元數量減少，殘存的神經元變性，色素顆粒減少或破碎遊離，在藍斑，黑質的神經元內可見lewy小體，lewy小體是圓形的嗜伊紅包涵體，直徑3～25nm，它有一個致密顆粒的核心，1～8nm(納米)，核心周圍有疏鬆排列的纖維成分，呈為“暈”狀，免疫組化研究證實：lewy體包含有泛素(ubiquitin)，calbindin，補體蛋白，微絲亞單位，微管素(tubulin)以及蛋白1和2的微管，但不含有Tan蛋白-共核蛋白的基因是lewy體中重要成分，其他也見於大腦皮質，殼核，下丘腦，無名質，迷走神經背核和交感神經節，但程度較輕，另外PD病人的腦中尚可見到蒼白體(pale body)，特別是見於黑質和藍斑，但其數目較lewy體少，故無診斷可靠性。
2、生化病理
腦內存在多條多巴胺(DA)遞質通路，最重要的是黑質-紋狀體通路，DA和乙酰膽堿(Ach)作為紋狀體中兩種重要神經遞質係統，功能相互拮抗，兩者維持平衡對基底節環路活動起重要作用，PD病人由於DA神經元變性，DA減少造成Ach係統功能亢進，導致基底節輸出過多，丘腦-皮質反饋活動受到過度抑製，皮質運動功能的易化作用受到削弱，因此產生肌張力增高，動作減少等運動症狀，近年來還發現中腦-邊緣係統和中腦-皮質係統的DA含量逐漸減少，可能引起 智能減退 ，行為情感異常，言語錯亂等高級活動障礙，DA遞質減少程度與病人症狀的嚴重度一致，病變早期通過DA更新率增加和DA受體失神經後超敏達到代償，臨床症狀不明顯(亞臨床狀態)或不出現，隨著疾病進展可產生典型帕金森症狀而失代償，近年來對基底節其他遞質，酶的研究有了新的觀點，但其臨床意向不能確定，分述如下：
(1)-氨基丁酸(-GABA)：為中樞神經係統的抑製性遞質，能控製基底節部位的錐體外係衝動，它是穀氨酸經穀氨酸脫羧酶(GAD)脫羧而成，實驗證明GAD在PD病人中其活性較正常對照組降低50％，且PD病人腦脊液中-GABA濃度低對左旋多巴的治療效果差，易出現“開-關”現象。
(2)甲基腦啡肽：內啡肽，-內啡肽均可促進新紋狀體，額葉及邊緣係統的多巴受體轉化，且主要作用於多巴胺D2受體，腦啡肽能調節腦啡肽和多巴胺之間關係，解除亮氨酸腦啡肽對多巴胺能係統的抑製，可能起到抗PD的作用。
(3)穀胱甘肽(GSH)：其能夠清除多巴胺代謝過程中產生的氧化劑及某些遊離基團，並保護黑質，紋狀體的多巴胺能神經元免受氧化劑及遊離基團的破壞，黑質中GSH降低則清除作用小，多巴胺神經元受損則發生PD。
(4)生長抑素(SS)：為14個氨基酸組成的多肽，廣泛分布於基底節大腦皮質等區域，PD病人腦脊液中SS含量明顯降低，但應用SS治療PD沒有證實療效，同時P物質，膽囊收縮素也減少，意義不明。
(5)多巴胺-B-羥化酶(DBH)：此酶在PD中的變化，報道不一，因其能作為衡量多巴胺能活性的一個參數，故上升與降低對臨床治療意義尚未確定。
(6)酪氨酸水解酶：其與多巴胺有平衡關係，伴隨多巴胺的喪失而減少，其為多巴胺合成的限速酶，也是細胞丟失的標誌。
近年的研究表現多巴胺受體(DA-R)有數種類型，共氨基酸序列，結構已清楚，DA-R依據分布部位不同，濃度不同而效應也不同，Kabalian(1976)根據DA-R對腺苷酸環化酶(ade-nylate cyclase)活性調節的關聯性分為D1，D2，受體，D1受體激活時，增強腺苷酸環化酶活性，提高cAMP水平;D2受體激活時抑製腺苷酸環化酶活性，Seeman(1981)根據放射性配基與DA-R結合特征不同分為D1，D2，D3，D4，後來的研究增加了D5，現在使用的名稱是D1，又分A，B兩型;A=過去的D1，B=D5;D2又分ABC亞型，A=過去的D2，B=D3，C=D4，根據DA-R對不同藥物的反應分為多巴胺受體，抗精神病藥物受體，多巴胺激動劑(agonists)受體，多巴胺抑製劑(antagonists)受體等，PD對藥物治療反應主要在D2受體，吩噻嗪類藥物對D1，D2受體均有抑製作用，但主要影響D2受體，溴隱亭對D1，D2受體作用不同，對D1是抑製劑，對D2是激動劑，左旋多巴和溴隱亭的治療機製不完全相同，二藥並用可獲得更好的治療效果。
損傷是帕金森病不可忽視的並發症。隨著病情的發展，震顫、僵直、協調功能障礙，會逐漸累及運動功能，腳下遇到障礙物時容易跌跤甚至可發生骨折等損傷。冬天結冰及雨天濕滑的路麵、廁所及浴室潮濕光滑的瓷磚地板。對於動作遲鈍、步履不穩的帕金森病病人都是危險的場所，要格外小心，避免摔跌。
由於植物神經功能障礙，導致消化係統並發症的發生。表現為：
①營養障礙和水電解質紊亂，與吞咽困難、飲食減少、液體補充不足有關。吞咽困難是因為咽部肌肉的協調動作發生障礙，咀嚼的速度減慢，其結果是進食緩慢而更長時間地咀嚼，使食物在口腔和咽喉部堆積；如進食過快則可導致噎塞和嗆咳。
②食管擴張，假憩室形成，食管擴約肌功能不良，胸骨後有燒灼感。放射學證明有胃、食管返流。
③胃排空延遲，有人統計約占55％，表現為餐後飽脹、惡心、嘔吐。
④小腸運動功能不良，由此產生腹脹感。放射學檢查提示小腸擴張。
⑤結腸功能不良，主要表現為便秘，其高發生率(50％～67％)和頑固性給病人帶來痛苦，使醫生治療棘手。消化係統的各種並發症有其相同的病理生理基礎，都是由於胃腸平滑肌過度緊張、運動緩慢、相互協調不良所致。
多見於60歲以後發病，偶見於20多歲。起病隱襲，緩慢發展。症狀出現孰先孰後，因人而異。初發症狀以震顫最多（60％～70％），其次為步行障礙（12％）、肌強直（10％）和運動遲緩（10％）。症狀常自一側上肢開始，逐漸波及同側下肢、對側上肢及下肢。
最常見的症狀和體征為：
1.震顫（tremor）典型者為靜止性震顫，特點是緩慢的（3.5～7.0Hz）、中等幅度或粗大的震顫，靜止時存在；情緒激動、疲勞、緊張、焦慮時加重；入睡時停止，意向性動作時減輕。多由一側上肢遠端開始，下頜、口唇、舌及頭部受累較少。
2.強直（rigidity）區別於錐體係病損的肌張力增高不同的特點是對被動運動的彈性阻力增高，主動肌和拮抗肌皆受累，且在被動運動的整個過程中阻力始終保持不變。強直主要影響軀幹和肢體近端的肌肉，在病變過程的早期即可出現。因為伴發的震顫引起周期性肌張力改變，所以在被動運動肢體時可觀察到齒輪樣強直（cogwheelrigidity）。
3.運動遲緩（bradykinesia）包括自發性運動、聯合運動和自主運動的障礙。這些運動障礙單獨或結合，再與肌強直一起造成多種特征性運動障礙，是影響患者生活能力和致殘的最主要的症狀體征。自發性運動減少，如麵部表情缺乏和瞬目動作減少，造成“麵具臉”。
聯合運動減少，如行走時的上肢擺動減少或消失。自主運動的減少和緩慢表現為主動意向運動的啟動和製行的遲緩和拖延，表現為始動困難和動作緩慢。書寫時字越寫越小，呈現“寫字過小征”；剃須、洗臉、刷牙、結鞋帶和紐扣、穿脫鞋襪或褲子等動作困難。行走時步態緩慢拖曳，步伐變小變慢，啟步困難，但一邁步即前衝不能即停步或轉彎，稱為“慌張步態”。由於口、舌、齶及咽部等肌肉運動障礙而引起流涎、言語單調和低音量（言語過慢，甚至導致言語訥吃）和吞咽困難。
4.姿勢反射喪失和平衡障礙姿勢反射的喪失使患者失掉在運動中調節平衡的自發能力，故常常摔倒；最終患者獨自站立不能。從站位坐下時，整個身體摔砸到椅子上，患者的前衝小步，追趕重心是在保持平衡和避免摔倒。姿勢固定異常，可影響頭、軀幹、肢體或整個身體，導致頭前傾、軀幹前傾或後傾的不穩定位、在被輕推時難以保持直立且易摔倒。
5.其他症狀反複輕敲眉弓上緣可誘發頻繁眨眼（Myerson征）。此外，還可有抑鬱、認知障礙、癡呆、睡眠異常、疼痛、便秘、尿意遲緩、位置性低血壓、脂溢、多汗、瞼痙攣，動眼危象少見。晚期患者可出現視幻覺。
1.防止腦動脈硬化是防止帕金森病的根本措施因此，要認真治療高血壓、高血糖、高血脂
2.盡量少接觸有毒有害的化學物質，尤其是對中樞神經有損害的物質，如：一氧化碳、二氧化碳、錳、汞、有機殺蟲劑等
3.老年慎用奮乃靜氯丙嗪、利血平等易引起震顫麻痹的藥物
4.注重體育鍛煉和腦力勞動，以延緩腦細胞衰老
5.有帕金森病先兆者應早診斷、早治療
常無診斷價值，下列檢查異常者可供參考。
1.腦脊液帕金森的代謝產物高香草酸（HVA）含量降低。
2.基因檢測少數家族性帕金森病患者可能會發現突變基因。
3.影像學常規CT或MRI可排除其他疾患有鑒別診斷價值。
1.常吃富含抗氧化營養素的食物
氧化應激及自由基損害是引發帕金森病的重要原因。體內積累過多的氧自由基可以直接破壞黑質及紋狀體多巴神經元細胞而導致帕金森病。補充具有清除自由基功能的營養素，對於預防疾病發生、延緩病情發展、改善早期出現的症狀，均有一定效果。
2.常喝綠茶和咖啡
大量流行病學調查發現，長期飲用綠茶和咖啡可明顯降低帕金森病的發病率。這與綠茶的主要活性成分茶多酚具有抗氧化，抑製多巴胺轉運體凋亡，增加多巴胺能神經傳遞等作用有關。咖啡的主要成分咖啡因，具有拮抗帕金森病相關神經毒素、增加多巴胺能神經傳遞、刺激多巴胺釋放等作用。因此，建議每日可飲用1杯以上的綠茶或1～3杯的咖啡，以預防帕金森病。
3.飲食清淡，戒煙限酒
由於腦動脈硬化可影響大腦血供，導致腦組織發生缺血缺氧，如影響到黑質多巴胺紋狀體通路則可出現帕金森病。因此，防治腦動脈硬化對預防帕金森病能起到積極的作用。其他疾病如高血壓、糖尿病、高脂血症，則是公認可引起動脈硬化的危險因素，故也應認真防治。所以，平時飲食上應注意戒煙限酒、少鹽飲食、多吃清淡、容易消化的食物，避免高脂、高膽固醇食物。
4.避免過量喝牛奶
研究發現，牛奶易致帕金森病的發生。隨著每天進食牛奶量的增加，患病的風險也在增加。每天攝取牛奶超過500毫升的人，患帕金森病的概率要比其他沒有進食牛奶的人高2倍。這可能與牛奶促進尿酸排出有關，估計尿酸的抗氧化作用可保護神經細胞。因此，對於易患帕金森病的高危人群而言，應適度飲用牛奶，每日不超過1杯。補鈣可通過多食用豆類、芝麻、蝦皮等食物來替代。
1.藥物治療
總的來說，治療帕金森病的藥物目前總共有七大類，十幾種藥物，每種藥物都有其特點。因為帕金森病的發生主要是腦子裏麵特定的區域多巴胺神經細胞不明原因的丟失引發帕金森病。左旋多巴服用到體內會變成多巴胺，從而來替代已經丟失的多巴胺神經細胞來發揮作用。長期服用左旋多巴效果比較好，病人用藥應在醫生的指導下服用，切忌擅自服藥和停藥。
2.手術治療
目前，帕金森病的手術治療主要是深部腦刺激術(DBS)，即在大腦神經核團內安裝微型腦起搏器。先前流行過的神經核團損毀術由於其損傷大且不可逆性等缺點，已逐漸被淘汰。安裝腦起搏器是帕金森病治療的一個新的裏程碑，其手術創傷小、可逆性強，具有長期的可調控性。多數神經外科設有專門的神經調控門診，術後病人可定期在門診進行調控，適用於原發性帕金森病，對帕金森病的治療效果突出，在發達國家已成為一種常規手術，但是治療費用較高。