一、發病原因
是常見的遺傳性進行性神經係統變性病，多數患者在兒童期發病，偶爾也出現在成年人。
二、發病機製
在NCL的8個分型中目前已經有6個亞型發現基因異常，這些基因編碼的蛋白有兩種，一種是溶酶體蛋白酶，另一種是膜蛋白。CLNl基因位於常染色體1p32，在223A→G和451C→T發生突變，該基因編碼溶酶體酶棕櫚酰蛋白硫脂酶（PPTT1），這種NCL的病理特點是嗜鋨性顆粒沉積，以出現嗜鋨性顆粒為特點的青少年型NCL的致病基因也是編碼PPTTl的基因。CLN2的基因位於常染色體11p15，在523→1G→C和636C→T發生突變，編碼胃蛋白酶抑製素不敏感的溶酶體肽酶（三肽酰肽酶，TPPl）。CLN3基因位於常染色體16p12，該基因發生至少23個突變或1.02-kb的缺失編碼一種功能不明的438氨基酸的跨膜蛋白，命名為Battenin。CLN2的基因位於常染色體13q22，可能編碼一種膜蛋白，CLN6的基因位於常染色體15q21-23，編碼蛋白不明確。CLN8的基因位於常染色體8p23，可能編碼一種286個氨基酸的跨膜蛋白。CLN4和CN7的基因目前還不明確。
生化檢查發現在CLNl存在溶酶體酶棕櫚酰蛋白硫脂酶缺乏，在CLN2存在三肽酰肽酶。在CLNl的沉積物中存在鞘脂活性蛋白，CLN2的沉積物含有鞘脂活性蛋白和線粒體ATP合成酶C亞單位。CLN3、CLN4、CLN5、CLN6和CLN8沉積物中的主要成分是線粒體ATP合成酶C亞單位。ATP合成酶C亞單位出現在線粒體和溶酶體膜上，它的賴氨酸末端出現甲基化而導致形成儲存型的ATP合成酶C亞單位，肌肉線粒體呼吸鏈的功能在青少年型NCL的沒有明顯的改變，線粒體ATP合成酶C亞單位在細胞內的沉積可能和該蛋白不能被溶酶體酶正常分解代謝所致。在疾病狀態下作為代謝旁路，泛素溶酶體外蛋白降解係統在線粒體ATP合成酶C亞單位的分解可能發揮重要的代償作用。
三、病理改變：
1、中樞神經係統：NCL表現為具有黃色自發熒光特性的脂色素廣泛沉積在神經細胞和其他細胞的胞質內，從而導致神經的氣球樣腫脹和以大腦皮質及視網膜為主的神經細胞脫失。病變在不同的亞型存在明顯的差異。在嬰兒型和晚期嬰兒型NCL，大腦和小腦皮質的神經細胞脫失很完全，這些改變導致大腦皮質的顯著萎縮和半卵圓中心的有髓神經纖維脫失，脂色素出現在膠質細胞和血管上皮細胞內。晚期嬰兒型NCL的病理改變在不同患者間存在較大的變異，在晚期嬰兒型NCL的Wisniewski變異型出現廣泛的腦萎縮，腫脹的神經細胞主要出現在齒狀核-黑質-紋狀體-丘腦區域，較少出現在大腦皮質。而NCL的色素變異型的中央灰質可見軸突球形成。我們的一例晚期嬰兒型NCL的中央灰質和腦皮質可以同等程度受到明顯的累及，而且腫脹的神經細胞突起也出現在小腦分子層內。
在青少年型NCL神經細胞的脫失不很顯著，主要是第Ⅱ層的小神經細胞的喪失，100？m的厚片顯示小神經細胞的喪失和脂色素在神經細胞核周體的出現以皮質Ⅲ和Ⅴ層更明顯，其他神經細胞可以大量存在。成年型NCL的神經細胞脫失也不明顯，主要表現為皮質和基底核的累及，這些改變常合並有軸突近端的脂色素增加，形成軸突的梭形腫脹。北方癲癇型的大腦皮質病理改變也比較輕微，小腦沒有明顯的病理改變。
2、視網膜：另一組首先受到累及的細胞群是視網膜的感光細胞，可以出現在幾乎所有的兒童型NCL，但成年型NCL和個別青少年型NCL沒有明顯的視網膜病。病變開始於感光細胞層，出現進行性的視網膜色素變性導致整個視網膜萎縮、視網膜血管狹窄和色素從視網膜色素細胞上脫失。視網膜病隨著病情的發展從視網膜周邊向中心發展。
3、軀體非神經細胞：軀體細胞也受到脂色素沉積的影響，特別是各種腺體細胞。和其他研究相同，我們的研究資料也表明在晚期嬰兒型NCL的肝髒、胰腺、腎上腺也存在大量的脂色素沉積，而心肌細胞和結締組織一般較少出現沉積物。皮膚小汗腺分泌部也受到累及。和中樞神經係統不同，軀體非神經細胞累及後沒有臨床表現。
4、超微結構改變：在NCL的超微結構檢查可以發現5種不同的嗜鋨性脂褐素顆粒，包括常規脂褐素、顆粒脂褐素、曲線體、指紋體和微管聚集。單獨依靠脂褐素的出現不能對NCL進行可靠的分型，但在NCL不同亞型的表現形式是不一樣的，顆粒脂色素出現在嬰兒型NCL，線樣體和指紋體分別出現在晚期嬰兒型和青少年型，極少有顆粒脂色素出現在青少年型患者，成年型NCL為混合型脂褐素顆粒。血淋巴細胞和小汗腺分泌部上皮細胞的超微結構檢查更有助於NCL的診斷和分型，在小汗腺分泌部上皮細胞和淋巴細胞內顆粒脂色素出現在嬰兒型、線樣體出現在晚期嬰兒型、指紋體出現在青少年型，我們發現青少年型患者存在不同形態的指紋體結構，這些特征性的脂褐素顆粒需要在放大2萬倍才能觀察清楚，此外不要把正常的生理性脂褐素誤為病理性脂褐素。
5、免疫組織化學：線粒體ATP合成酶C亞單位是CLN2、CLN3、CLN4、CLN5、CLN6和CLN8沉積物中的主要成分，免疫組織化學檢查證實這些蛋白的沉積有助於NCL的診斷。
隨著病情發展，不同臨床亞型的症狀體征複雜多樣，可以是本病表現，也可以看作本病並發症（參見上述臨床表現）。特別是應注意合並的智能發育遲緩、癡呆、失明、失語、肺部感染、跌傷等。有的嬰兒表現為類似Rett綜合征的臨床症狀，患者表現為智能和語言發育倒退，不伴有癲癇和視網膜變性。
本病具有隱性遺傳的特點，偶爾在成年型NCL出現顯性遺傳，但僅有大約20％的患者有家族史，14％的家族可以出現2個患病的兒童，一個家族出現3個和4個患者分別為3.2％和1.17％。
80％NCL患者的首發症狀為癲癇，癡呆，失明或者運動障礙，20％的患者出現其他的首發症狀，主要集中在青少年型的NCL，如行為異常，精神病，周圍神經病，不隨意運動和共濟失調，出現非典型的NCL臨床表現可能是常見亞型的個體變異，如合並多發性周圍神經病，關節病和骨硬化病，有時很難區別是NCL的非典型表現還是兩個病的巧合。
一、嬰兒型，CLN1：發病年齡在0～2歲，表現為幾乎完全的精神和運動功能衰竭，患者出現耐藥性癲癇發作和類似於脊髓休克的症狀，如：腱反射減低和肌張力低下，無視網膜的累及症狀，有的嬰兒表現為類似Rett綜合征的臨床症狀，患者表現為智能和語言發育倒退，不伴有癲癇和視網膜變性。
二、晚期嬰兒型NCL及其變異型
1、經典的晚期嬰兒型NCL，CLN2：發病年齡在2～4歲半，耐藥性癲癇和智力發育倒退為主要表現，而後出現肌強直，共濟失調，視力喪失和視神經萎縮，大部分患者在發病後3年半左右臥床不起，在10～15歲死亡，除此之外這個亞型存在最多的變異型，Wisniewski變異型發病年齡在2歲半～3歲半，首發症狀是由於小腦和錐體外係病變引起的運動異常，而後出現癡呆，肌陣攣癲癇發作，視力障礙出現在5～6歲，Edathodu變異型的發病年齡在9歲，患者主要表現為精神異常，不伴有癲癇，癡呆，運動異常和視網膜病變。
2、芬蘭變異型NCL，CLN5：發病年齡在3～6歲，開始出現注意力不集中和運動的笨拙，而後出現表現為智能發育遲緩，視力喪失，共濟失調，肌陣攣和難治性癲癇。
3、早期青少年型NCL，CLN6：即LINCL的非芬蘭變異型（Lake-Cavanagh病），屬於晚期嬰兒型的變異型，發病年齡在4～5歲，表現為共濟失調，而後出現視力喪失，癲癇發作和癡呆，非空泡性指紋體出現在血淋巴細胞中類似於青少年型的NCL。
三、青少年型，CLN3：臨床表現也有明顯的差異，典型患者的發病年齡在4～10歲，視力喪失和視網膜變性為主要表現，同時伴有癲癇和輕度的精神和智力損害，青少年型NCL的變異型首先表現為學習障礙，而後出現進行性的全腦性癡呆，失明，失語，最後在12～18歲出現不能進食和不能行走。
延遲性青少年型表現為在10～20歲出現視力損害，繼而出現癲癇和癡呆，患者可以生存到40歲，病理改變表現為線樣體和指紋樣體，過去此型被作為成年型NCL進行了報道，但延遲性青少年型的遺傳和病理改變特點不同於成年型的NCL。
四、成年型，CLN4：發病年齡在10～40歲，平均發病年齡30歲左右，可有顯性和隱性家族史，臨床以慢性，進行性病程為主，亦有急性發作或遲發性（老年期發病）發病者，主要表現為進行性的癡呆和精神行為異常，肢體無力，咽喉肌麻痹症狀，錐體係和錐體外係症狀，肌陣攣性癲癇出現在部分患者。
Bekovic在1988年根據患者的臨床症狀把成年型NCL分成2個亞型，A型出現肌陣攣性癲癇或癡呆，B型出現精神和行為異常，而後出現癡呆和運動障礙，運動障礙包括錐體係和錐體外係運動障礙，一般沒有視力減退，也可以存在不典型的臨床表現，如伴隨出現心髒症狀，累及膠質細胞為主的腦白質營養不良，此外個別患者表現為癡呆合並肌萎縮側索硬化的症狀。
以精神分裂症起病的Kufs病不在少數，這些患者表現出思維混亂，情感淡漠，偏執，幻覺，行為失常，抑鬱等，持續很長時間後才出現神經病學表現，詳細的神經係統檢查顯然對疾病的診斷具有提示意義。
五、進行性癲癇伴智能發育延遲，CLN8：此型是一種出現在芬蘭的東北部的NCL亞型，也是常染色體隱性遺傳性疾病，此病早期正常發育，有非常拖延的病程，發病年齡在5～10歲，主要表現為癲癇大發作，而後出現進行性的智能發育延遲，癲癇在青春期以前發作頻率增加，而後發作減少，癡呆出現在癲癇發作後2～5年，持續到成年部分患者出現構音障礙和行為異常，視力的改變比較輕微或後期出現，患者的壽命比其他NCL長。
選擇健康的食物和飲料代替高脂肪、高糖分和高熱量的食物，多吃不同種類的蔬菜水果、全穀物和豆類食物，減少進食紅肉（牛肉、豬肉和羊肉），避免食用加工的肉類，限製食用高鹽的食物為了腫瘤預防，盡量不要飲酒如果飲酒，則應該限製每日的飲酒量，男士每天不應多於2杯，女士不應多於1杯
本病一般實驗檢查，如血，尿，便，腦脊液常規檢查大多數無明顯異常。
包括視網膜電圖，腦電圖，CT，MRI，單光子掃描CT（SPECT），皮膚活檢及血淋巴細胞的超微結構檢查。
一、影像學檢查：MRI檢查對於NCL沒有特異性，但有助於NCL的鑒別診斷，NCL的MRI特點包括：
1、彌漫性腦萎縮：是主要的影像學改變，表現為腦室和腦溝擴大，在CLNl和CLN2表現比較明顯，特別是小腦萎縮，在CLN3和CLN4一般在早期不明顯，在晚期主要表現為大腦和小腦的萎縮。
2、大腦白質在T2相出現信號輕度增高：主要是深部大腦白質的改變，一般首先出現在側腦室後角附近的白質，後期出現胼胝體萎縮，腦幹和小腦白質無明顯改變，改變的程度不如腦白質營養不良明顯。
3、皮質變薄：出現的比較晚，在橫斷麵比較有助於觀察。
4、丘腦在T2相低密度，MRI的異常改變可以出現在亞臨床狀態，圖像改變隨病程的延長而加重，形態改變在前4年發展迅速，在病程晚期腦萎縮更加顯著。
SPECT顯示有廣泛的灰質葡萄糖代謝減少或缺乏，這種改變以丘腦和皮質最為明顯，並且和病情輕重及病程長短有明顯的相關性。
二、電生理檢查：體感，聽覺和視覺誘發電位異常以及視網膜電位的改變對於診斷具有較高的提示價值，腦電圖除發現患者有癲癇的電生理改變外，在低頻光刺激時出現多相高壓尖波是一種比較典型的電生理改變，CLN2出現假周期型的癲癇放電，在CLN4可以發現肌陣攣的改變特點。
三、形態學檢查：屍體解剖是診斷此病最經典的可靠方法，超微結構檢查發現典型的病理性脂褐素是診斷NCL的金標準，皮膚和血淋巴細胞的電鏡檢查是目前最常用的確診此病的手段，早期的腦活檢，器官活檢目前已經放棄，肌肉活檢也較少被應用，應當注意，約15％的患者第一次皮膚活檢沒有陽性發現，同時結合進行血淋巴細胞檢查將有助於提高陽性率，病理性脂色素顆粒主要出現在皮膚汗腺分泌部的上皮細胞，在皮膚平滑肌細胞，血管內皮和Schwann細胞較少見，皮脂腺和大汗腺一般不受累及，上皮細胞和纖維細胞也極少被累及，因此皮膚活檢必須取到汗腺的分泌部，成年型NCL脂色素也出現在中樞神經係統以外的軀體細胞內，此外尿沉渣的腎小管上皮細胞檢查和尿ATP合成酶的C亞單位檢查也有助於晚期嬰兒型和青少年型NCL的診斷。
四、基因檢查：基因檢查目前已經成為診斷NCL的重要方法，是除形態學檢查之外一個可靠的診斷手段，但在晚期嬰兒型由於存在許多變異型，個別亞型的基因改變不清楚，我國患者是否存在和西方相同的NCL基因改變還不明確，所以診斷價值還有待進一步提高。
飲食清淡富於營養，注意膳食平衡。忌辛辣刺激食物。以免造成病情反複的情況，比如說，海鮮、雞肉、狗肉等。與此同時，也不要禁食刺激性的食物。多吃新鮮的蔬菜和水果。新鮮的蔬菜和水果含有大量人體所需的營養成分。多吃提高免疫力的食物，以提高機體抗病能力。
1、治療
目前尚無有效治療，可給予抗癲癇藥物等對症處理。有文獻報告早期采取骨髓移植的方法治療此病有一定的療效。基因治療和神經幹細胞移植，可能是未來治療此病的研究方向。
2、預後
本病預後不良。嬰兒型表現為幾乎完全的精神和運動功能衰竭，智能和語言發育倒退。晚期嬰兒型NCL及其變異型的大部分患者，在發病後3年半左右臥床不起，在10～15歲死亡。青少年型NCL的變異型首先表現為學習障礙，而後出現進行性的全腦性癡呆、失明、失語，最後在12～18歲出現不能進食和不能行走。進行性癲癇伴智能發育延遲發病年齡在5～10歲，主要表現為癲癇大發作，而後出現進行性的智能發育延遲，持續到成年部分患者出現構音障礙和行為異常。患者的壽命比其他NCL長。