動物模型和人類資料顯示，GM-CSF在原發性PAP的發病機製中起著重要作用。體外研究發現，GM-CSF對血液係統的中性粒細胞和單核/巨噬細胞的增殖和分化具有很強的刺激作用。外源性的重組GM-CSF能夠刺激骨髓造血，使外周血中性粒細胞，單核細胞和嗜酸粒細胞增多。肺泡表麵活性物質主要由Ⅱ型肺泡上皮細胞合成、儲存和分泌，再由Ⅱ型肺泡上皮細胞和肺泡巨噬細胞攝取、降解和再利用，正常情況下這一過程保持動態平衡。其中GM-CSF是激活肺泡巨噬細胞清除肺泡表麵活性物質所必需的。
采用基因定向技術使小鼠GM-CSF編碼基因缺失(GM-/-)或GM-CSF受體缺乏(bc-/-)，這些動物的造血功能沒有異常，而肺泡巨噬細胞清除肺泡表麵活性物質的功能發生障礙，導致小鼠肺泡蛋白沉積，其組織病理學特征類似人類PAP。通過轉基因技術在呼吸上皮細胞重建GM-CSF的表達，能夠使GM-/-小鼠肺泡內沉積的磷脂蛋白樣物質消失。類似地，骨髓移植或霧化吸入GM-CSF也對GM-/-小鼠的肺泡蛋白沉積有治療作用。
原發性PAP患者的血液和BAL中可以檢測到高水平的抗GM-CSF中和性抗體，這些中和性抗體阻斷了GM-CSF的生物活性，使內源性GM-CSF水平相對減低，致使巨噬細胞對肺泡表麵活性物質的清除和再利用能力降低。吞噬了過量磷脂的巨噬細胞還表現出其它方麵的功能障礙，如運動能力降低，吸附和化學趨化能力缺陷以及吞噬細菌的能力下降。由於存在肺泡巨噬細胞的功能缺陷，GM-/-小鼠或PAP患者容易並發感染。
PAP患者巨噬細胞的胞漿呈泡沫樣改變並充滿脂質物，過氧化物酶增殖物激活受體(PPAR)g，及其調節的ATP結合體脂質轉運體(ABCG1)轉錄因子的表達顯著降低。利妥昔單抗(美羅華)是嵌合小鼠的人類單克隆抗體，能夠對抗B淋巴細胞特異性抗原CD20。利妥昔單抗通過刺激肺泡巨噬細胞ABCG1和溶酶體磷脂(LPL)A2的活性，能夠增加脂肪的轉運和表麵活性物質的代謝。
GM-CSF如何調節巨噬細胞的成熟和功能，最近的研究發現，GM-CSF通過誘導PU.1的表達來調節肺泡巨噬細胞終末期的分化，轉錄因子PU.1是ets家族的成員，具有調節骨髓單核細胞和B淋巴細胞的成熟和分化的作用。GM-/-小鼠PU.1轉錄因子的表達降低，相應地，巨噬細胞的成熟、分化以及肺泡表麵活性物質的代謝也減低。當GM-CSF缺乏得到糾正後，PU.1的表達增強，PU.1依賴性標誌物如CD32，甘露糖受體和巨噬細胞克隆刺激因子受體的水平也上調。類似地，PAP患者BALF中細胞PU.1mRNA的表達比健康人顯著地降低。外源性GM-CSF治療後，PAP患者肺泡巨噬細胞PU.1基因水平顯著上調。體外試驗進一步證實，將PU.1基因轉染到GM-/-小鼠的巨噬細胞後，巨噬細胞的異常包括肺泡表麵活性物質的代謝異常能夠得到有效的恢複。
肺泡蛋白沉積症除了其臨床表現外，還可引起其他疾病。本病可並發肺部感染和呼吸衰竭等，應引起臨床醫生和患者的高度重視。
起病隱匿，患者相對輕微的症狀與嚴重的影像學表現或肺功能障礙往往不相符合。臨床症狀變異性大，通常是非特異性的，多數表現為漸進性勞力性呼吸困難(80％)和咳嗽(60％)。少數患者出現消瘦、乏力、胸痛和咯血(20％)。部分患者甚至沒有症狀。發熱常提示合並感染。體格檢查通常正常或肺部沒有特異性的體征，25％的患者有紫紺，半數可聞及吸氣性爆裂音，杵狀指少見。
肺泡蛋白沉積症嚴重影響患者的日常生活，所以應積極預防預防時，需注意以下兩方麵：
1、避免感染分支杆菌病、卡氏肺囊腫肺炎、巨細胞病毒等；
2、注意鍛煉身體，提高免疫力
1、影像學表現
典型的胸片表現是雙肺對稱的肺泡填充性陰影，肺門旁的浸潤陰影延伸至外帶，呈“蝴蝶狀”分布，雙肋膈角往往不受累及。可是多數的PAP病例報道PAP的胸片沒有上述典型的特征，因此X線胸片的表現通常不具有特異性。
胸部HRCT能清晰地顯示肺部受累的範圍和特點。磨玻璃影與正常肺髒分界明顯，呈“地圖”樣分布；小葉內和小葉間隔增厚，呈多角形，稱為“鋪路石征”；或者表現為大片的實變影伴支氣管充氣征，周圍環繞著磨玻璃影。極少數病例有肺間質纖維化的表現，往往是疾病晚期。這些病變的程度和範圍與肺功能以及肺髒氣體交換障礙密切相關。
2、肺功能和血氣分析
限製性通氣功能障礙和彌散障礙最為常見，沒有顯著的氣流受限。病變早期，部分患者的肺功能正常。1/3的患者在靜息狀態下和超過半數患者在運動時，出現低氧血症和肺泡-動脈氧分壓差增大，這主要是通氣血流比例失調和肺內分流率增加所致。
3、支氣管肺泡灌洗液
支氣管肺泡灌洗液具有特征性的表現。外觀呈乳狀渾濁液體，靜置後沉澱分層。光鏡下可見非細胞性的圓形小體，姬姆薩染色呈嗜堿性，PAS染色陽性；背景顯得“很髒”，可見大量的細胞碎屑，PAS染色陽性；巨噬細胞呈泡沫樣改變，胞漿內可見PAS陽性包涵體。淋巴細胞和漿細胞比例增高。電鏡下可見特征性的髓樣多層狀結構和層狀小體，其成分是磷脂。
4、生物學標誌物
80％PAP患者血清和支氣管肺泡灌洗液乳酸脫氫酶水平輕度增高，全肺灌洗或自發性緩解後，乳酸脫氫酶水平能夠恢複正常。血清乳酸脫氫酶水平與PaO2或肺泡-動脈氧分壓差成顯著地正相關，可以作為衡量疾病嚴重程度的指標。肺泡上皮細胞產生的其他蛋白產物，如癌胚抗原，細胞角蛋白19，KL-6以及肺泡表麵活性物質A，B，D的血清水平也增高。PAP患者BAL中天冬氨酸肽酶A和組織蛋白酶H的水平和活性也顯著增高，這些指標的意義還有待進一步研究[20]。
5、抗GM-CSF抗體
原發性PAP患者血液和BAL中都能檢測到抗GM-CSF抗體，而先天性或繼發性PAP患者中不能檢測到抗GM-CSF抗體，健康人群中隻有0.3％(4/1258)呈陽性。血液和BAL中抗GM-CSF抗體陽性對診斷PAP具有高度的敏感性(92％～100％)和特異性(98％～100％)，可以作為診斷原發性PAP的重要依據。處於疾病活動期需要治療的患者，血清或BAL抗GM-CSF抗體滴度顯著地高於自發緩解的患者，抗GM-CSF抗體也可以作為監測疾病活動性的指標。BAL中抗GM-CSF抗體的水平與血清乳酸脫氫酶，PaO2，肺泡-動脈氧分壓差，肺髒一氧化碳彌散量，胸片或胸部HRCT評分等顯示疾病嚴重程度的指標密切相關，可以反映疾病的嚴重程度，對是否采取全肺灌洗治療有重要的提示作用。
6、組織病理學
光鏡下可見肺泡腔和終末細支氣管內幾乎完全填充著無細胞形態的PAS染色陽性物質，肺泡和間質結構多數正常，有時肺泡間隔增寬伴有淋巴細胞浸潤，少數伴纖維化形成。電鏡下肺泡腔內可見髓樣多層狀結構，巨噬細胞胞漿內也有類似的包涵體。原發性PAP肺泡腔和遠端氣道PAS陽性物質較為均勻一致，而繼發性PAP往往呈灶狀或分布不均勻。
肺泡蛋白沉積症患者的飲食以清淡、易消化為主，多吃蔬果，合理搭配膳食，注意營養充足。此外，患者還需注意忌辛辣、油膩、生冷的食物。
1、影像學表現
典型的胸片表現是雙肺對稱的肺泡填充性陰影，肺門旁的浸潤陰影延伸至外帶，呈“蝴蝶狀”分布，雙肋膈角往往不受累及。可是多數的PAP病例報道PAP的胸片沒有上述典型的特征，因此X線胸片的表現通常不具有特異性。
胸部HRCT能清晰地顯示肺部受累的範圍和特點。磨玻璃影與正常肺髒分界明顯，呈“地圖”樣分布；小葉內和小葉間隔增厚，呈多角形，稱為“鋪路石征”；或者表現為大片的實變影伴支氣管充氣征，周圍環繞著磨玻璃影。極少數病例有肺間質纖維化的表現，往往是疾病晚期。這些病變的程度和範圍與肺功能以及肺髒氣體交換障礙密切相關。
2、肺功能和血氣分析
限製性通氣功能障礙和彌散障礙最為常見，沒有顯著的氣流受限。病變早期，部分患者的肺功能正常。1/3的患者在靜息狀態下和超過半數患者在運動時，出現低氧血症和肺泡-動脈氧分壓差增大，這主要是通氣血流比例失調和肺內分流率增加所致。
3、支氣管肺泡灌洗液
支氣管肺泡灌洗液具有特征性的表現。外觀呈乳狀渾濁液體，靜置後沉澱分層。光鏡下可見非細胞性的圓形小體，姬姆薩染色呈嗜堿性，PAS染色陽性；背景顯得“很髒”，可見大量的細胞碎屑，PAS染色陽性；巨噬細胞呈泡沫樣改變，胞漿內可見PAS陽性包涵體。淋巴細胞和漿細胞比例增高。電鏡下可見特征性的髓樣多層狀結構和層狀小體，其成分是磷脂。
4、生物學標誌物
80％PAP患者血清和支氣管肺泡灌洗液乳酸脫氫酶水平輕度增高，全肺灌洗或自發性緩解後，乳酸脫氫酶水平能夠恢複正常。血清乳酸脫氫酶水平與PaO2或肺泡-動脈氧分壓差成顯著地正相關，可以作為衡量疾病嚴重程度的指標。肺泡上皮細胞產生的其他蛋白產物，如癌胚抗原，細胞角蛋白19，KL-6以及肺泡表麵活性物質A，B，D的血清水平也增高。PAP患者BAL中天冬氨酸肽酶A和組織蛋白酶H的水平和活性也顯著增高，這些指標的意義還有待進一步研究。
5、抗GM-CSF抗體
原發性PAP患者血液和BAL中都能檢測到抗GM-CSF抗體，而先天性或繼發性PAP患者中不能檢測到抗GM-CSF抗體，健康人群中隻有0.3％(4/1258)呈陽性。血液和BAL中抗GM-CSF抗體陽性對診斷PAP具有高度的敏感性(92％～100％)和特異性(98％～100％)，可以作為診斷原發性PAP的重要依據。
6、全肺灌洗
全肺灌洗能夠安全、有效地清除肺泡內蛋白樣沉積物，目前仍然是治療PAP的標準治療方法。自從Ramirez發明了全肺灌洗的方法，40年來這項技術被不斷改進，成功地治療了許多PAP患者。Seymour等回顧性地總結了146例接受全肺灌洗的PAP患者，一次全肺灌洗後，84％患者症狀、血氣分析、影像學和肺功能改善，一般在灌洗後6周改善最為明顯。經過全肺灌洗後多數患者病情緩解，5年生存率明顯高於未全肺灌洗者(94％比85％，P=0.04)。一次全肺灌洗後20％患者持續緩解超過3年，其他患者在6～24個月後仍需要反複灌洗，臨床改善的中位時間為15個月。何時采取全肺灌洗沒有統一的標準，不同的研究有不同的入選標準，包括限製患者日常活動的呼吸困難，PaO2小於60mmHg和分流率大於10％～12％。一般認為，隻有當患者的呼吸道症狀影響生活質量或出現低氧血症、肺功能惡化時才需要治療。
7、GM-CSF
由於GM-CSF在原發性PAP發病機製中起著重要作用，外源性重組人類GM-CSF有可能替代全肺灌洗治療原發性PAP，或作為全肺灌洗的補充治療。GM-CSF皮下注射處於臨床試驗階段，從前期的報道看，對部分患者有效。1995至1998年間14名患者接受皮下注射GM-CSF(每日5mg/kg)6～12周，其中5名患者治療有效，肺泡-動脈氧分壓差平均改善23mmHg，4名患者經高劑量GM-CSF(每日20mg/kg)治療有效。1998年起的後續研究中，4名患者接受了為期12周的GM-CSF治療，其中3名患者症狀、影像學、血氣分析和肺功能明顯改善。2006年Venkateshiahd等報道了迄今最大樣本共25名中度原發性PAP患者接受了GM-CSF治療，該組患者表現為呼吸困難、咳嗽等症狀，安靜狀態下吸氧≤6L/min，PaO2>55mmHg，胸片呈彌漫性肺部浸潤。皮下注射GM-CSF，初始劑量為每日250mg，第2個月逐漸加量至每日5mg/kg，第3個月加量至每日9mg/kg，並維持該劑量至3～12個月。12名患者(12/25，48％)臨床症狀、氧合和生存質量明顯改善，患者對GM-CSF治療耐受良好，毒副作用多數比較輕微，包括注射部位的水腫，紅斑和全身不適等，沒有骨髓抑製或肺髒毒性。
2006年Mayo醫院報道12名原發性PAP患者隔周霧化吸入GM-CSF250mg，每日兩次，共吸入12周，其中11名患者有效，PaO2平均改善17mmHg，FVC占預計值百分比平均改善14％。停藥後2名患者分別隨訪1年和2年，病情完全緩解。4名患者對初治和停藥後的再次治療均有良好的反應。1名患者加大劑量(500mg每日兩次，隔周霧化吸入12周)後病情完全緩解。全部患者對霧化吸入GM-CSF耐受良好，隨訪30個月沒有發現嚴重的毒副作用。2010年日本組織了多中心自身對照吸入GM-CSF治療PAP的II期臨床試驗。PAP患者分為高劑量治療組，即第1-8天GM-CSF250mg/d，第9-14天停藥？6個周期，共12周；和低劑量治療組，即第1-4天GM-CSF125mg/d，第5-14天停藥，6個周期，共12周。停藥後隨訪52周。共35名PAP患者完成臨床試驗，其中24名病情改善，總有效率為62％，A-aDO2較基線降低12.3mmHg(95％CI8.4-16.2，P
8、CD20單克隆抗體
美羅華治療PAP的II期臨床試驗9名患者完成了隨訪，其中7名患者氧合和A-aDO2較前改善，肺功能指標和胸部HRCT表現也有所好轉。治療後6個月，8名患者BAL中GM-CSF抗體水平降低，但是全部9名患者血清的抗體水平均無變化。研究初步顯示PAP患者對美羅華耐受良好，美羅華能夠有效地緩解PAP患者的病情。
9、血漿置換
血漿置換是治療自身免疫性疾病，去除循環中各種免疫球蛋白、自身抗體和冷球蛋白的一項技術。血漿置換有助於清除血液循環中高水平的抗GM-CSF中和性抗體，可能是治療原發性PAP的一種選擇。目前血漿置換治療原發性PAP僅限於個案報道，全肺灌洗和GM-CSF治療失敗的1例PAP患者，血漿置換後氧合迅速改善。
GM-CSF抗體滴度顯著地高於自發緩解的患者，抗GM-CSF抗體也可以作為監測疾病活動性的指標。BAL中抗GM-CSF抗體的水平與血清乳酸脫氫酶，PaO2，肺泡-動脈氧分壓差，肺髒一氧化碳彌散量，胸片或胸部HRCT評分等顯示疾病嚴重程度的指標密切相關，可以反映疾病的嚴重程度，對是否采取全肺灌洗治療有重要的提示作用。
10、組織病理學
光鏡下可見肺泡腔和終末細支氣管內幾乎完全填充著無細胞形態的PAS染色陽性物質，肺泡和間質結構多數正常，有時肺泡間隔增寬伴有淋巴細胞浸潤，少數伴纖維化形成。電鏡下肺泡腔內可見髓樣多層狀結構，巨噬細胞胞漿內也有類似的包涵體。原發性PAP肺泡腔和遠端氣道PAS陽性物質較為均勻一致，而繼發性PAP往往呈灶狀或分布不均勻。