家族性高膽固醇血症的發病原因和發病機製簡述如下。
一、發病原因
FH發病原因是LDL受體基因的自然突變。Goldstein和Brown鑒定出基因突變的不同類型，包括缺失、插入、無義突變和錯義突變。迄今，已發現數十種LDL受體基因突變，可分為五大類型：
1、Ⅰ類突變其特點是突變基因不產生可測定的LDL受體，細胞膜上無LDL受體存在。是最常見的突變類型，約占所發現突變的半數以上。用抗LDL受體多克隆或單克隆抗體檢測，證實該類突變的LDL受體基因幾乎不產生或僅產生極微量的LDL受體前體。故此類突變的LDL受體基因為無效等位基因，又稱無受體合成型突變。命名為受體-O型(R-O)。I類突變的分子基礎可能包括LDL受體基因點突變，導致終止在編碼受體的密碼之前；啟動子突變阻斷mRNA的轉錄；內含子與外顯子連接處突變使mRNA拚接發生異常和大片段基因DNA缺失等。最近發現一例受體陰性型病人，其LDL受體基因的外顯子13與內含子15的Alu序列間缺失5.0kb片段，形成外顯子13與Alu重組。
2、Ⅱ類突變其特點是突變基因合成的LDL受體在細胞內成熟和運輸障礙，細胞膜上LDL受體明顯減少。亦是較常見的突變類型。突變的基因可產生LDL受體前體，多數分子量正常，故命名為R-120。分析發現這類受體前體的加工修飾發生障礙。該類突變的分子基礎尚不十分清楚。有實驗證明，這類LDL受體可被抗LDL受體的單克隆抗體識別，說明這類前體在結構上並無變化。Scheckman等對類似Ⅱ類突變的一種酵母轉換酶進行了研究，發現該酶的這種缺陷主要是NH2端疏水性信號鏈中單個氨基酸發生了改變，導致信號鏈不能脫離酶蛋白，結果這種酶蛋白進入高爾基器的速率僅為正常的2％。將酵母酸性磷酸酶的基因在體外誘導類似突變，導致信號鏈不能脫離受體前體，使其進入高爾基器加工修飾發生障礙。Ⅱ型突變主要影響LDL受體的1區和2區，以錯義突變為多見。然而，由單個氨基酸殘基替換或小段DNA缺失引起LDL受體在細胞內轉運或成熟受阻的機製尚未完全闡明。
3、Ⅲ類突變其特點是突變基因合成的LDL受體可到細胞表麵，但不能與配體結合。突變的LDL受體基因分子量基本正常，命名為R-160b-，亦有R-140b-和-210b-。Ⅲ型突變因累及LDL受體1區重複片段2～7或2區重複片段A而幹擾受體與配體間的正常結合。研究表明，此類突變的LDL受體前體可被抗LDL受體的單克隆抗體識別，分子量亦比成熟受體的分量小40kD，說明受體前體加工修飾過程正常。然而這類突變的受體結合125I-LDL不超過正常的15％，提示成熟LDL受體與125I-LDL結合異常的分子基礎可能是受體結合域氨基酸序列發生變化。已知LDL受體結合域有7個重複序列，每個重複序列都具有同源性，因此所編碼的DNA序列很容易缺失或形成雙倍體出現錯誤配對，而使受體結合域的結構發生異常，導致與LDL的親和性降低。
4、Ⅳ類突變此類突變主要是成熟的LDL受體到達細胞表麵後不能被覆陷聚集成族，細胞雖能結合LDL，但不出現內移，亦稱內移缺陷型突變。該型突變累及LDL受體的跨膜區(4區)和C端尾區(5區)。Lehrman等研究表明，LDL受體基因的17、18外顯子單個堿基突變即可導致內移缺陷型。最近的研究還發現，2名Ⅳ類突變的FH純合子，其LDL受體基因突變為內含子15與3’端非翻譯區的18外顯子之間的DNA序列分別缺失5.0kb和7.8kb，形成Alu-Alu序列重組，細胞合成的受體均缺乏跨膜域和胞漿域。這種截短的LDL受體大部分分泌到培養液中，僅少部分黏附在細胞表麵非覆陷處，雖能結合LDL，但不發生內移。
5、Ⅴ類突變這一類LDL受體突變是發生在表皮生長因子前體同源域，其特點是LDL受體的合成、與LDL的結合以及其後的內移均正常，但受體不能再循環到細胞膜上。這種缺陷的LDL受體與LDL結合並進入細胞後，在溶酶體內兩者不能分離而同時被降解。
此外，Lehrman報道，黎巴嫩FH發病率較高。對4名FH純合子患者的LDL受體基因研究，發現其基因突變發生在編碼突變第二結構域含Cys序列中段的密碼突變成終止密碼，結果LDL受體缺乏O-連接糖鏈、跨膜域及胞漿域，共缺失160個氨基酸殘基。這種突變的LDL受體基因被稱之為“黎巴嫩等位基因”。
最近Kajinami等研究了35例無親緣關係的FH雜合子受體基因。隨後分析此兩例家庭成員的LDL受體基因，發現凡是FH患者，均出現相同的異常LDL受體基因DNA片段。由於他們均生長在日本的Tonami地區，這些患者被稱為“FH-Tonami”。
二、發病機製
由於LDL受體的缺陷可產生體內LDL代謝雙重異常，即LDL產生增加和分解減慢，其中最突出的異常是LDL從血漿中分解代謝減低。將已用放射性核素標記的LDL靜脈注射進入正常人體內，24h內血漿中LDL平均分解代謝率為45％；同樣的LDL靜脈注射入雜合子FH患者體內，24h內血漿LDL平均分解代謝率為28.7％；而純合子患者體內LDL平均分解代謝率為17.6％。這些結果支持從雜合子FH到純合子FH，隨著體內LDL受體活性降低加重，LDL從血漿中清除也相應減少。
在FH患者，除了血漿中LDL分解代謝減慢外，還存在體內LDL過多地產生。在LDL受體正常時，部分IDL可直接被肝髒LDL受體攝取而進行分解代謝，另一部分IDL則轉化為LDL。而在FH，由於LDL受體缺陷，使IDL的直接分解代謝受阻，造成更多的IDL轉化為LDL。所以，FH患者體內LDL的產生明顯增加。
本病患者中並發冠心病的比例明顯增高、發病早、程度重、預後差；此外還有主動脈(降主動脈、頸動脈等)廣泛粥樣硬化；冠狀動脈瘤樣擴張等。
FH患者的臨床表現取決於其LDL受體缺陷的嚴重程度。典型雜合子型FH患者的血漿膽固醇濃度是正常人的2～3倍，且在兒童時期便可測定出高膽固醇血症。但有些雜合子FH病人的血漿膽固醇濃度可以是正常或僅稍有升高，這提示基因缺陷所致的受體功能異常可能有程度上的差異。曾有報道純合子FH的後代血漿膽固醇濃度基本正常。
國內的研究表明，多數確診的雜合子FH病人的血漿膽固醇濃度隻稍高於同性別、同年齡組正常人的95％上限。說明我國人群中雜合子FH病人的LDL受體基因缺陷可能有不同的特點，或其表達更多地受環境因素的影響。國內對8例純合子FH和15例雜合子FH患者的血清載脂蛋白含量變化進行了觀察，發現FH患者血清高密度脂蛋白(HDL)-C和載脂蛋白(Apo)AⅠ有明顯的降低，其機製有待闡明。他們也發現純合子FH患者的皮膚成纖維細胞上HDL受體結合能力及清除膽固醇的能力明顯增高，這種改變是否與HDL-C和ApoAⅠ水平降低有關尚不清楚。
高膽固醇血症也促使膽固醇在其他組織沉著。例如吞噬了膽固醇的巨噬細胞可引起各部位在肌腱出現結節性腫脹，稱肌腱黃色瘤，以跟腱和手伸肌腱受累為多見。在眼瞼也可發生類似的膽固醇沉著，引起扁平狀黃色瘤；角膜的膽固醇浸潤則引起角膜弓。不過後兩者表現並非FH所特有，也可發生於其他類型的高脂血症，亦偶見於正常人。隨著年齡的增長，肌腱黃色瘤則更為常見，約75％的FH病人最終會出現肌腱黃色瘤。但也應該注意到，由於肌腱黃色瘤並不是所有的FH病人都會出現，所以沒有發現肌腱黃色瘤並不能排除該病的診斷。
在男性雜合子型FH患者，30～40歲時便可患有冠心病。男性預期23％患者在50歲以前死於冠心病，50％以上的男性患者在60歲時已有明顯的冠心病症狀。而在女性雜合子FH患者雖也易患冠心病，但發生冠心病的年齡較男性患者晚10年左右。
純合子FH患者是由於從其父母各遺傳獲得一個異常的LDL受體基因，患者體內無或幾乎無功能性的LDL受體，因而造成患者血漿膽固醇水平較正常人高出6～8倍。常較早發生動脈粥樣硬化，多在10餘歲時就出現冠心病的臨床症狀和體征，如得不到有效的治療，這些病人很難活到30歲。
純合子FH的一個特征性表現是，在降主動脈易發生廣泛的動脈粥樣硬化。由於膽固醇和其他脂質浸潤主動脈瓣葉，也可發生主動脈瓣狹窄。冠狀動脈亦有典型的粥樣斑塊，但管腔狹窄常見於冠狀動脈開口處。其他部位的動脈亦可發生粥樣硬化。例如頸動脈粥樣硬化可引起頸動脈狹窄，可在頸動脈部位聽到血管雜音。
B型超聲儀對檢查和隨訪FH患者的心血管改變最為敏感。雖然在早期患者並無臨床表現，體格檢查和心電圖均未發現異常改變，但B型超聲檢查常可發現主動脈根部硬化。隨著心絞痛症狀的出現以及高膽固醇血症持續時間的增長(即年齡增大)，主動脈根部硬化逐漸加重，同時可出現主動脈瓣鈣化和(或)左冠狀動脈主幹狹窄。
最近有人對197例雜合子FH患者進行了冠狀動脈造影研究，發現其中15％有冠狀動脈瘤樣擴張(指冠狀動脈的局限或彌漫性擴張，其直徑超過了相鄰正常冠脈的1.5～2倍)，並同時發現冠狀動脈瘤樣擴張與血漿HDL-C水平呈負相關，因而認為FH者易發生冠狀動脈瘤樣性疾病。
FH患者發生動脈粥樣硬化的危險性顯然與其血漿膽固醇水平升高的程度和時間有著密切的關係。有人研究了17例純合子FH患者，將血漿膽固醇濃度與患者診斷FH後的時間(年)相乘，即計算出患者的動脈粥樣硬化的危險係數(血漿膽固醇·年)，該係數能更準確地預測患者動脈粥樣硬化的嚴重程度。
1、單純性家族性高膽固醇血症的診斷依據
(1)血漿膽固醇的濃度超過9.1mmol/L(350mg/dl)，診斷FH幾乎無困難。
(2)血漿LDL呈持續性增高，出生後即可測知。
(3)如合並以下其他表現則更支持FH的診斷：
①患者本人或其第一級親屬中有肌腱黃色瘤者。
②患者第一代親屬中有高膽固醇血症者。
③患者家庭成員中有兒童期就被檢出有高膽固醇血症者。
2、雜合子家族性高膽固醇血症血漿膽固醇濃度為6.5～9.1mmol/L(250～350mg/dl)，若同時有上述其他特征之一者，則可作出FH的診斷。
有人根據患者的家族史、檢出時的年齡和血漿膽固醇水平，提出了FH的診斷標準，其特異性和敏感性分別為98％和87％。
家族性高膽固醇血症如何預防？簡述如下
一、合理飲食調養
人體脂類包括脂肪和類脂兩種高脂血症與飲食的關係最為密切人體脂肪的積聚和部分類脂的來源，主要來自飲食隻有一部分類脂是在體內合成的，稱為內生性類脂控製飲食對高脂血症的防治是十分重要的飲食提倡清淡，基本吃素但不宜長期吃素，否則飲食成分不完善，反而可引起內生性膽固醇增高宜限製高脂肪、高膽固醇類飲食，如動物腦髓、蛋黃、雞肝、黃油等脂肪攝入量每天限製在30～50克糖類食品也要限製，不吃甜食和零食多吃蔬菜和水果宜低鹽飲食，食油宜用豆油、花生油、菜油、麻油等饑飽適度，每餐進食量以下一餐就餐前半小時有饑餓感為度，不宜采用饑餓療法，過度的饑餓反而使體內脂肪加速分解，使血中脂酸增加
二、絕對戒煙忌酒
香煙中的尼古丁，能使周圍血管收縮和心肌應激性增加，使血壓升高，心絞痛發作不適當飲酒能使心功能減退，對胃腸道、肝髒、神經係統、內分泌係統均有損害，應絕對戒煙忌酒
三、提倡適量飲茶
茶葉中含有的兒茶酸有增強血管柔韌性、彈性和滲透性的作用，可預防血管硬化茶葉中的茶堿和咖啡堿能興奮精神，促進血液循環，減輕疲勞和具有利尿作用適量飲茶能消除油膩飲食而減肥但過多喝濃茶，會刺激心髒，使心跳加快，對身體有害
四、適當運動減肥
控製肥胖是預防血脂過高的重要措施之一除飲食控製外，提倡堅持體育鍛煉，如慢跑、五禽戲、太極拳、打乒乓球、老年迪斯科等平時經常參加體力勞動要控製體重的增長
家族性高膽固醇血症的檢查與鑒別。
一、檢查
1、血漿膽固醇濃度增高超過9.1mmol/L(350mg/dl)，一般不伴有高三酰甘油血症；但大約10％的FH患者亦同時有高三酰甘油血症。
2、血LDL-C呈持續性增高。
3、LDL受體功能測定應用細胞培養的方法對LDL受體功能進行測定，有助於FH的診斷。最早報道的方法是將125碘(125I)與病人的成纖維細胞一起進行培養，然後分別進行125I結合125I內移和125I降解測定，並與正常人的成纖維細胞對照比較，凡LDL受體活性在正常的25％以下者即可診斷FH。
4、B型超聲儀對檢查和隨訪FH患者的心血管改變最為敏感。B型超聲檢查常可發現主動脈根部硬化。主動脈根部硬化逐漸加重，同時可出現主動脈瓣鈣化和(或)左冠狀動脈主幹狹窄。
5、冠狀動脈造影發現其中15％有冠狀動脈瘤樣擴張(指冠狀動脈的局限或彌漫性擴張，其直徑超過了相鄰正常冠脈的1.5～2倍)，而年齡、性別配對的對照組(非FH冠心病患者)中僅2、5％有冠狀動脈瘤樣擴張。並同時發現冠狀動脈瘤樣擴張與血漿HDL-C水平呈負相關，因而認為FH者易發生冠狀動脈瘤樣性疾病。
二、鑒別
需要與FH相鑒別的是多基因高膽固醇血症。一般說來，典型的多基因高膽固醇血症者其血漿膽固醇水平僅輕度升高，在兒童期並不表現出來，不伴有肌腱黃色瘤，在第一級親屬中也不表現顯性遺傳。然而，早發性冠心病的陽性家族史對兩者鑒別無幫助，因為在FH和多基因高膽固醇血症均可有早發性冠心病的陽性家族史。大約10％的FH患者亦同時有高三酰甘油血症。對於這一部分病人，難以與家族性混合型高脂血症相鑒別，除非同時發現病人有上述其他的臨床特征
所謂合理的飲食包括著兩方麵的意義：第一是，所采取的飲食措施既要達到降低血脂的目的，又要使病人獲得足夠的營養供給，才能保證身體健康。那種以素食為主或“三不吃”(肉不吃、蛋不吃、魚不吃)的片麵做法，決不可取。第二是，飲食治療應根據不同的高脂血症的類型而異，還要因人而別，不可生搬硬套，更不可道聽途說。下麵對不同類型高脂血症的飲食治療，作一個原則性介紹：
(1)高膽固醇血症僅有血膽固醇含量增高，而甘油三酯含量正常的患者，飲食治療的要點是限製食物膽固醇，每天總攝入量少於200mg。病人應忌吃或少吃含膽固醇高的食物，如動物的腦子、脊髓、內髒、蛋黃(每隻雞蛋蛋黃含250～300mg膽固醇)、貝殼類(如蚌、螺螄等)和軟體類(如魷魚、墨魚、魚子等)。另一方麵病人應該攝食適量的膽固醇含量不太高的營養素，如瘦的豬肉、牛肉、鴨肉、雞肉、魚類和奶類。這些食物膽固醇含量並不高，例如，每瓶牛奶僅含30mg，其他幾種食物每100克中也僅含膽固醇100mg左右，不必過分忌口，當然也不要吃得太多。其次是限製動物性脂肪，適當增加植物油，計算表明，如烹調不用動物油，則每個患者每月可吃植物油(豆油、玉米油、菜油等)500～750g比較理想。素油雖好，但也不宜吃過多，否則也會帶來不利的作用。第三，多吃蔬菜、瓜果，以增加纖維的攝入。第四，多吃些有降膽固醇作用的食物，如大豆及其製品、洋蔥、大蒜、金花菜(草頭)、香菇、木耳等。這些食物中，有的還同時具有抗凝血作用，對預防血栓形成和冠心病也有好處。
(2)高甘油三酯血症對於僅有血甘油三酯含量增高，而膽固醇含量正常的患者，其飲食治療的要點與上麵不同。關鍵在於限製進食量，降低體重，達到並維持在標準範圍的體重。標準體重可用下列公式計算：
男性：身高(厘米)-105(公斤)
女性：身高(厘米)-107.5(公斤)
其次是限製甜食，此類患者對糖類特別敏感，吃糖可使其甘油三酯含量更加增高。因此，白糖、紅糖、水果糖、蜜糖以及含糖的食品和藥物等應盡量少吃或不吃。第三，禁酒，酒可使這類患者的甘油三酯含量增高。第四，適當增加蛋白質，尤其是大豆蛋白。第五，適當限製膽固醇，每天低於300mg，允許病人每周吃3個雞蛋，其他含膽固醇食物也可適當食用，隻要總攝入量不高於上述界限即可。第六，適當限製脂肪，尤其是動物脂肪。
(3)混合型高脂血症此型患者血膽固醇和甘油三酯含量都增高，飲食治療的要點是將上麵兩型結合起來。即適當限製膽固醇和動物脂肪，控製食量以降低體重，忌吃甜食、戒酒，適當增加植物油、豆類及其製品，多吃蔬菜、瓜果和某些有降脂作用的食物。多吃雞肉、海蜇等，盡可能地多吃含纖維素較多的蔬菜，可以減少腸內膽固醇的吸收，洋蔥、大蒜、木耳、山楂、香菇都有較好的降脂作用，炒菜用油最好以植物油為主。限製病人的飲食熱量，少食甜食，加強運動，增加消耗，戒煙酒，避免過度緊張，生活要有規律，選用降脂藥物如脈通、益壽寧、月見草油丸等，平素常飲澤瀉湯(澤瀉10g、幹荷葉一張)能保持較好療效，同時也減少了誘發其他疾病的危險。
家族性高膽固醇血症的治療方法。
一、治療
1、飲食治療。對FH患者來說是一種很重要的方法。有研究表明，FH患者對飲食治療的反應較血漿膽固醇水平正常者和血漿膽固醇水平輕度升高者更為敏感。動物試驗已證實，食物中的膽固醇和脂肪酸可下調肝細胞膜上LDL受體的活性，所以，對於FH患者應限製這兩類飲食成分的攝入。
2、降脂藥物。β-羥基β-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑製劑是治療FH患者的首選藥物，與其他降脂藥物如膽酸螯合劑合用，則可使70％的雜合子型FH患者的LDL-C水平降至正常。FH患者對降脂藥物的反應取決於個體自身LDL受體突變的類型及其殘存的LDL受體活性程度。其他因素也影響HMG-CoA還原酶抑製劑治療FH患者的效果，其中最突出的因素是在ApoE3基因型者為40.7％，而在ApoE2基因型者為46.5％。
基於目前對於HMG-CoA還原酶抑製降膽固醇的作用機製，一般認為這類藥物對於純合子型FH患者無治療效果。但最近有報道對於無LDL受體功能活性的FH患者，辛伐他汀(Simvastain)可使其膽固醇水平降低30％，提示辛伐他汀可能還具有其他降膽固醇作用機製。
3、血漿LDL分離法。是治療FH的有效方法。有報道某些病人已接受這種治療長達16年，雖然這些患者在童年時期的血漿膽固醇水平高於25.0mmol/L，然而30年後仍然無冠心病的臨床表現。
4、中藥。國內報道應用問荷降脂片(由中藥問荊、荷葉、川芎、花椒等組成)治療5例純合子FH的臨床效果，治療15個月後，血漿膽固醇水平從19.22mmol/L(742mg/dl)降至14.81mmol/L(572mg/dl)，且無明顯副作用。
二、預後
男性雜合子型FH患者，30～40歲時便可患有冠心病。男性預期23％患者在50歲以前死於冠心病，50％以上的男性患者在60歲時已有明顯的冠心病症狀。而在女性雜合子FH患者雖也易患冠心病，但發生冠心病的年齡較男性患者晚10年左右。
純合子FH患者是由於從其父母各遺傳獲得一個異常的LDL受體基因，患者體內無或幾乎無功能性的LDL受體，因而造成患者血漿膽固醇水平較正常人高出6～8倍。常較早發生動脈粥樣硬化，多在10餘歲時就出現冠心病的臨床症狀和體征，如得不到有效的治療，這些病人很難活到30歲。