1、發病原因
JMML起源於多能造血幹細胞,故可造成紅係增生障礙,血小板數與量異常,以及淋巴細胞功能異常。與成人型不同,其異常增生主要在粒單係統,體外幹細胞培養主要形成CFU-GM。染色體檢查多為正常,個別可見-7,8(8三體)或21(21三體)。6%~20%有單體7,個別有t(1;13),t(7;11),t(7;20),13(13三體)。JMML與多發性神經纖維瘤Ⅰ型(NF1)關係密切,而後被人們關注,NF1是一種常染色體顯性遺傳病,NF1兒童明顯增加發展成為惡性髓係白血病的危險,包括粒單核白血病,急性髓係白血病。NF1基因位於17q21.2,1990年被克隆,編碼信號蛋白神經纖維素(neurofibromin),約15%的JMML的患兒伴有NF1,有15%無NF1證據而有NF1基因突變。NF1基因的丟失使細胞內的Ras信號傳導途徑激活,從而導致NF1患兒發展成白血病。
JMML的病因不清,20%以上的患者有7號染色體異常,如單體7。其他的染色體異常包括t(1;13)、t(7;12)、t(7;20)、13、21、8等,但染色體異常與JMML發病機製的相關性尚不清楚。
2、發病機製
在分子生物學水平上,JMML中有15%~30%的患者發現有Ras基因的點突變。Ras基因是一種原癌基因,Ras基因的突變使Ras信號傳導途徑激活,是腫瘤發生的機製之一。另外,JMML的患兒中約15%伴有多發性神經纖維瘤Ⅰ型(NF1),有15%無NF1證據而有NF1基因突變。NF1是一種常染色體顯性遺傳病,發生惡性髓係疾病的危險增加,包括粒單核細胞白血病和急性髓係白血病等。NF1基因位於17q11.2,編碼Ras-GPT酶活性蛋白,在GM-CSF信號途徑中起作用。NF1基因在不成熟髓細胞中作為腫瘤抑製基因,通過影響Ras-GPT負性調節造血生長。NF1基因的丟失使細胞內的Ras信號傳導途徑激活,從而導致NF1患兒發展成白血病。異常克隆的形成和Ras途徑的失調是白血病形成的兩個不同階段,Ras途徑激活是JMML形成的前提條件。約50%的JMML有通過Ras或NF1突變激活Ras信號途徑的證據。盡管如此,仍有50%的JMML患者未觀察到NF1/Ras通路異常,這些患者的發病機製以及與Ras通路的關係尚不能確定。p53基因是抑癌基因,有報道發現在JMML診斷時NF1基因第31外顯子有種係突變,在疾病進展時有野生型p53等位基因第6外顯子的丟失,而未發現NF1等位基因丟失,說明在JMML腫瘤形成和進展中,NF1和p53有關聯。
JMML也為來自多能造血幹細胞的疾病,但其分子生物學異常與成人MPD有明顯區別。體外培養JMML細胞對GM-CSF高度敏感,但對其他生長因子如IL-3,未觀察到此現象。不加人外源性造血因子,JMML患者的粒單係祖細胞可大量自發生長,這種自發生長不是由於GM-CSF濃度增加所致,而是由於祖細胞對GM-CSF的敏感性增加所致。這種自發克隆生長很少見於其他MPD和PhCML及正常人,因此,細胞培養粒單核克隆自發生長對JMML診斷起重要作用。JMML細胞經長期培養保持單克隆性質,而PhCML細胞在相同的培養體係中形成多克隆。
幼年型粒-單核細胞白血病可並發以下疾病:支氣管炎、肺部感染;肝、脾、淋巴結腫大;濕疹樣皮疹、化膿性皮疹;由於血小板減少而發生出血。
95%的患兒在診斷時年齡小於4歲,其中60%發生在2歲以前,男性多於女性,男∶女為1.4~2.5∶1。起病可急或緩,常以呼吸道症狀為主訴,最常見的表現是發熱,不適,咳嗽,腹脹,扁桃體炎,支氣管炎,肺部感染常見,最主要的是骨髓增殖性疾病的表現,肝,脾,淋巴結腫大,皮膚損害是常見且重要的特征,見於半數以上的患兒,表現為多見麵部斑丘疹或濕疹樣皮疹,甚至為化膿性皮疹,黃色瘤,牛奶咖啡斑,由於血小板減少而繼發出血亦非罕見,對激素治療無反應。
1、避免接觸有害因素孕婦和小兒均應避免接觸有害化學物質、電離輻射等引起白血病的因素,接觸毒物或放射性物質時,應加強各種防護措施;避免環境汙染,尤其是室內環境汙染;注意合理用藥,慎用細胞毒藥物等
2、大力開展防治各種感染性疾病,尤其是病毒感染性疾病做好預防接種
3、做好優生工作,防止某些先天性疾病,如21-三體、範可尼貧血等加強體育鍛煉,注意飲食衛生,保持心情舒暢,勞逸結合,增強機體抵抗力
1、血象
Hb輕中度減低,Plt減少,半數在50×109/L以下,白細胞增多,2/3患兒在50×109/L以下,少數患兒(
2、骨髓
粒係增生,可見病態造血,紅係病態造血少見,巨核細胞減少,單核係占5%~10%,骨髓病理在部分患兒可見纖維增生,但較Ph1CML少見。
3、JMML
患兒表現HbF增多,2/3患兒HbF>10%,HbA2減低,免疫球蛋白呈多克隆增加,血清溶菌酶增加,中性粒細胞堿性磷酸酶減低,正常或增加,並不能提供診斷依據。
4、細胞培養
多數實驗研究顯示,在缺乏外源性造血因子情況下,粒單係祖細胞(CFU-GM)可大量自發生長,而正常造血祖細胞生長受抑,並且這種自發生長表現為對粒-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)具有選擇性,抗GM-CSF抗體可選擇性的抑製JMML克隆的生長,而其他生長因子抗體不能抑製其克隆生長,故細胞培養GM克隆自發性生長對JMML診斷起重要作用。
B超可見肝,脾腫大;胸片可見支氣管或肺部炎症陰影。
白血病患者要高蛋白、高維生素、高熱量易消化飲食,多吃新鮮水果、蔬菜,補充維生素,辛辣刺激的食物少吃,平時可以多吃些柳橙、橘子、蘋果、哈密瓜、西瓜、檸檬、葡萄、葡萄柚、草莓、菠蘿等水果;核桃、鬆子、開心果、芝麻、杏仁、胡桃、瓜子、玉米、小麥等;另外眾所周知菌類和大蒜是公認的抑製癌細胞蔬菜,可以多吃。
一、治療
強化療(似AML)方案,巰嘌呤(6-MP)潑尼鬆,巰嘌呤(6-MP)皮下注射阿糖胞苷等方案治療JMML均未獲得緩解(CR)生存期平均8個月,強化療組與非化療組生存相似。維A酸療效不肯定,幹擾素(IFN-α)難於確定療效。
目前骨髓移植(BMT)是惟一明確能改善JMML預後的治療方法。接受HLA匹配的家族供者骨髓,患兒預計生存期明顯好於接受無關供者或不匹配供者骨髓移植患兒。
Niemeyer等報道110例JMML,38例行異基因骨髓移植,中位生存期8.5個月(0.3~112個月),10年生存期可能是39%;非移植組72例,10年生存可能是6%,BMT組明顯優於非BMT組。
二、預後
JMML預後差,多數生存期短於2年,但其病程存在異質性,約1/3患兒不管是否治療,均表現為進展迅速、髒器腫大、惡病質、骨髓衰竭而在數月內死亡;1/3患兒不經治療可獲得臨床部分改善,甚至細胞計數完全正常,生存期達2年或以上,文獻中報道最長達9年。提示預後好的因素有:
1、年齡
2、Plt>40×109/L;
3、缺乏克隆性遺傳學異常者。而外周血原始細胞和幼紅細胞多者預後差。