對於引起係統性硬皮病的原因，目前尚未完全弄清楚。可能與多個致病因素有關，包括遺傳基礎和環境因素等。有報道，在係統性硬皮病病人的親屬中，同時出現患有該病或另一種結締組織病，如係統性紅斑狼瘡等。
近年研究發現，HLA—Ⅱ(人類白細胞抗原—Ⅱ)類基因與係統性硬皮病免疫遺傳有關，因此認為遺傳基礎是致病因素。有人認為，本病在女性中發病率高，尤其是育齡婦女，因此性激素可能對發病有作用。目前已明確某些化學物品和藥品，可引起硬皮病樣皮膚改變。
另外，係統性硬皮病發病率在煤礦、金礦和與矽石塵埃相接觸的人群中發病率較高，這些都提示係統性硬皮病的病因中，環境因素占有很重要地位。有資料充分支持係統性硬皮病存在廣泛的免疫異常。近年的研究發現，提示病毒抗原與自身抗原的交叉反應促使本病的發生，因此可能與感染有關。所以目前認為，本病可能是在遺傳基礎上反複慢性感染導致自身免疫性疾病，最後引起的結締組織代謝及血管異常。
可見，這種疾病是可能遺傳的。
